报告导读

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase，BTK）在肿瘤发生、发展中起着关键作用，对白血病等各种B细胞恶性肿瘤细胞的生存至关重要。1952年，美国儿科医生Ogdon Bruton首次发现，BTK在一种遗传性免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症患者中表达异常，与患者反复出现细菌感染有关。BTK的小分子抑制剂在临床试验中显示有优异的抗肿瘤活性，引起人们极大的关注。2013年11月13日，FDA加速批准Pharmacyclics公司伊布替尼（Ibrutinib）用于套细胞淋巴瘤的治疗，这是第一个被批准的BTK类药物。近几年，伊布替尼年销售额进入全球畅销药物前十，是一款十分重要的小分子药物。表1 Fierce Pharma发布的2021年全球销售前十第一部分 伊布替尼药物概述1、基本信息下载报告查看2、药效学/药动学作用靶点：作为细胞生理活动中的重要蛋白，BTK参与B细胞成熟/生存信号通路的调控，该信号通路在恶性B细胞中被过度表达。伊布替尼能够以强力共价键的形式与BTK相契合，从而抑制细胞生存信号的过度表达，最终抑制肿瘤生长和转移。吸收和生物利用度：口服给药后伊布替尼被吸收的中位达峰时间(Tmax)为1至2小时，伊布替尼暴露随剂量增加达到840mg。在560 mg的患者中观察的稳态曲线下面积(AUC)的均数±标准差(mean ± SD)为953±705ng•h/mL，随食物给予伊布替尼后，比过夜空腹给药增加暴露约2倍。代谢：代谢是伊布替尼消除的主要途径。它主要被细胞色素P450、CYP3A代谢为几个代谢物，另外在较小程度上被CYP2D6代谢。活性代谢物PCI-45227是一个二氢二醇代谢物，对BTK的抑制活性比伊布替尼低约15倍。在稳态时对PCI-45227平均代谢物与母体的比值范围为1至2.8。排泄：表观清除率(CL/F)约为1000 L/h。伊布替尼的半衰期为4至6小时。伊布替尼主要地以代谢物形式过粪消除。健康受试者单次口服给予放射性标记[14C]-伊布替尼后，约90%放射性在168小时内排泄，大多数(80%)在粪中排泄，小于10%的在尿中排泄。未变化的伊布替尼在粪中约占排泄放射性产物1%，但尿中没有，剩余剂量均为代谢物。3、临床应用目前伊布替尼在美国已获得7个适应症，远远多于国家，其次是在日本和韩国，各批准4个适应症，目前国内批准的适应症为3个。表2 伊布替尼全球适应症获批情况下载报告查看第二部分 上市在研情况1、伊布替尼上市情况伊布替尼最早于2013年11月13日首次在美国上市，2017年08月24日在中国获批上市。目前，在全球范围内已获得上市许可且活性成分中含有伊布替尼的药物已超过9个国家或地区，共涉及2种剂型。其中美国上市的产品和企业最多，共有20个药物上市批准信息。在全球上市的国家和地区中，中国、日本、韩国目前只有胶囊剂上市，其余上市区域均有片剂和胶囊剂两种剂型。图1 全球主要国家/地区伊布替尼上市情况2、BTK抑制剂全球在研情况目前BTK抑制剂再全球范围内都是研究的热点，大量BTK相关药物，目前处于个研发阶段。通过药智数据库统计BTK相关药物全球研发情况如下，目前大量药物处于临床前研发阶段，药物有44个。处于临床中的药物占比也非常大。目前全球范围内已上市的BTK药物有5个，分别为：奥布替尼、伊布替尼、泽布替尼、盐酸泰卢替尼、阿卡卢替尼。图2 各BTK抑制剂全球研发最高进展3、BTK抑制剂中国在研情况根据CDE等信息统计，国内的大多数BTK相关药物处于临床试验阶段，其中临床Ⅰ期有8个药物、Ⅱ期和Ⅲ期各有5个药物。已经成功上市的BTK相关药物有3个，分别为: 伊布替尼、奥布替尼、泽布替尼。图3 各BTK抑制剂中国研发最高进展第三部分 市场情况目前全球范围内BTK抑制剂的市场处于增长状态，在BTK抑制剂上市初期2016年之前，BTK抑制剂的年销售额处于高速增长状态，2016年年销售额为30.83亿美元，增长率为113.7%。之后增速快速降低，2021年年销售额为112.67亿美元，同比增长仅为12.6%。总体来说，2016-2021年， BTK抑制剂的年复合增长率为29.6%，市场增速较高。在BTK抑制剂中，伊布替尼占据绝对主导地位，2021年销售额中，伊布替尼占比为87%。图4 2016-2021年BTK抑制剂全球销售情况图6 2021年各BTK抑制剂市场占比自伊布替尼上市以来，艾伯维拥有其约55%的市场份额，强生拥有其约45%的市场份额。整个市场销售额一直处于快速增长状态，2020年市场销售额达94亿美元，之后市场增速停滞，2021年市场销售额为98亿美元，同比增长仅为4.3%，为近上市以来最低增速。虽然BTK抑制剂有非常多的适应症，市场广阔，但随着BTK同类药物逐渐增多，并且伊布替尼的专利将在2026年12月28日到期，预计今后伊布替尼的市场低速增长状态。图7 2016-2021年伊布替尼全球销售情况总结伊布替尼作为第一个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制剂，在很多肿瘤中都有非常好的疗效，自上市以来，一直有非常亮眼的市场表现，这带动了全球企业在BTK抑制剂的研发。目前伊布替尼占据了BTK抑制剂的绝大部分市场份额，但是随着越来越多的相关药物上市，其市场份额将可能会逐渐被压缩。注：图表内容请下载查看