报告导读

12月5日，英国剑桥大学的研究人员在《Nature》杂志上发表了一篇名为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究文章。研究人员确定了FXR受体（FXR，farnesoid X receptor）在控制血管紧张素转换酶2（ACE2）表达中的功能，并提供了调节该通路有助于减少新冠病毒感染的证据。文章表示，“在人肺、小鼠的胆管细胞和肠类器官及其相应组织中，使用非处方化合物ZGG（z-guggulsterone）和非专利药物熊去氧胆酸（UDCA）来降低FXR信号，并下调ACE2”。实验发现，经这些药物处理过的肺、肠和胆管类器官模型中，ACE2水平降低了。而由于ACE2和冠状病毒感染的密切关系，也间接表明这些药物可能能起到控制新冠病毒感染的作用。自新冠疫情爆发以来，ACE2就不断反复被提起。通俗理解，ACE2位于人体细胞膜上，是新冠病毒进入和感染人体细胞的主要通道。理论上，通过控制ACE2能减少新冠病毒对人体的入侵。因此，从疾病防控的角度而言，ACE2可能成为防控新冠感染决策中的突破口。而目前，英国剑桥大学的研究人员已经论证：熊去氧胆酸（UDCA）可以关闭ACE2受体，相当于关闭病毒进入细胞的大门。“新冠神药”熊去氧胆酸概念，能否掀起新一轮研发热潮？全球FXR调节剂上市在研情况FXR（法尼醇X受体）是近几年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究的一个热门靶点。FXR是核受体超家族的成员之一，该受体于1995年由Forman等发现，因其转录活性可被法尼醇及其代谢物增强而命名，后研究发现胆汁酸是FXR的内源性配体，因此FXR又称胆汁酸受体（Bile acid receptor，NR1H4）。经调研，FXR调节剂主要上市在研产品如表1所示。其中仅已上市的熊去氧胆酸和临床1期的SIPI-7623为FXR抑制剂（拮抗剂）。鉴于上述研究发现FXR抑制剂可下调ACE2表达以预防新冠，故其他FXR激动剂不在考察范围。表1 FXR调节剂主要上市在研药品来源：药智咨询整理国内熊去氧胆酸市场几何？熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是由胆固醇衍生而来的天然亲水性胆汁酸，可通过抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌，从而降低胆固醇的饱和度，临床上主要用于胆石症、胆汁淤积性肝病、胆汁反流性胃炎、原发性硬化性胆管炎等的治疗。熊去氧胆酸可从熊胆（熊胆汁、熊胆粉）中分离出来，也可以鹅去氧胆酸、猪胆盐或猪胆汁为原料用化学合成方法生产。受限于上游熊胆资源的稀缺和昂贵，目前熊去氧胆酸化学原料多采用化学方式合成，用以生产熊去氧胆酸化学制剂；而含有熊去氧胆酸的熊胆粉，则被用以生产各类清热解毒平肝明目的中成药。经调研，国内熊去氧胆酸化学制剂销售情况（医院端）如图1所示，其中德国霍克大药厂（Dr.Falk）的销售额占比最高，主要产品为熊去氧胆酸胶囊，为化学合成熊去氧胆酸下游主要企业。图1 国内熊去氧胆酸化药制剂销售情况（医院端，亿元）图片来源：药智数据，药智咨询整理国内熊胆粉相关中药制剂的熊胆粉消耗情况如表2所示，其中上海凯宝药业旗下产品熊胆粉消耗量最高，主要产品为痰热清注射液和痰热清胶囊，为熊胆粉下游主要企业。表2 国内熊胆粉相关中药制剂的熊胆粉消耗情况（医院+零售，吨）资料来源：药智咨询整理新冠治疗药物研发现状目前，全球针对新冠肺炎主要采取疫苗预防的方式，已上市的特效药主要包括：（1）小分子药物：①瑞德西韦（吉利德原研，最早2020年7月欧洲上市，已在50多个国家获批上市，国内尚未获批）；②默纳匹拉韦（默沙东原研，最早2021年11月英国上市，国内尚未获批）；③Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦，辉瑞原研，最早2021年12月美国上市，国内获附条件批准）（2）联合疗法：①中和抗体药物：安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法；②Bamlanivimab/Etesevimab联合疗法；③Casirivimab/Imdevimab联合疗法。相比中和抗体药物，小分子化合药物在经济性、便利性与可及性上具备较大优势。化合药物的作用原理侧重于抑制病毒的复制过程，防止病毒进入细胞和抑制人体的炎症反应等，不受病毒变异影响，不易产生抗药性，可用于新冠轻、中、重症的治疗。受新冠病毒株变异影响，新冠阳性患者患肺炎及重症的比例较疫情初期大幅下滑，目前多以上呼吸道感染为主，临床和患者居家用药多以对症感冒药及其他辅助疗法为主。熊去氧胆酸开发前景新冠药物引发资本市场追捧。随着国内防疫措施的优化，预防和治疗新冠感染的相关药品持续受到关注。而在资本市场上，新冠检测、熊去氧胆酸、新冠特效药等概念最近也引发追捧热潮。尤其是熊去氧胆酸概念，因前文所述论文研究发现的持续发酵，不断推动二级市场升温，不管是投资者还是相关产业上下游企业，都对它未来的前景抱有期待。熊去氧胆酸用于新冠预防治疗仍存在重大不确定性。尽管熊去氧胆酸已经在临床上使用了很多年，其安全性和耐受性良好，且相关研究证明其在新冠预防方面可能存在一定疗效，但这仅仅处在研究的早期阶段，并且尚未进行验证性临床试验。深圳市第三人民医院院长卢洪洲在接受《每日经济新闻》记者采访时表示：“从病毒学的角度来说，熊去氧胆酸可能是有效的。刺突蛋白是钥匙，而ACE2受体是锁，人体细胞表面有很多这种锁，熊去氧胆酸的作用就是减少了细胞上这种锁的数量，但是并未能完全拆除对应的锁。从预防或治疗疾病的角度来说，评价熊去氧胆酸作为一种预防新冠药物是否有效还为时过早。”同样的，病毒学专家常荣山在接受《每日经济新闻》记者采访时也表示：“按照论文中进行的实验，熊去氧胆酸可以降低人体肺细胞中ACE2的表达。但人体肺细胞表达的ACE2算是比较低的，人体中很多细胞表面都有ACE2，也就是说即使肺细胞中ACE2下降了90%，也没有太大的意义。除了ACE2受体，人体细胞表面至少还有三四种新冠病毒的受体蛋白，都可以结合新冠病毒，使之进入人体细胞；即使把ACE2受体全部封闭了，新冠病毒还是有进入人体细胞的病毒受体。奥密克戎主要感染人体鼻腔里的上皮细胞，而不是肺细胞，从这个角度来讲，熊去氧胆酸预防新冠感染是不行的。”另外，卢洪洲认为：“熊去氧胆酸并不能关闭ACE2受体，目前来看，还没有多少化学药物可以在人体内对分子信号通路做到完全关闭，因为一旦在人体完全关闭某种信号通路，将会给人带来毁灭性打击”。常荣山认为：“ACE2对人体来说太重要了，把ACE2封住这条路是行不通的，目前还有一个针对宿主本身的药物研发方向，即增强我们人体的免疫力。新冠病毒感染引起的重症和死亡，大部分是由于引发了细胞因子风暴，所以只要降低人体感染后的细胞因子风暴，就可以降低重症和死亡。这个研发方向一直在进行，但是目前进展不大；因为现在重症很少，即使药物成功开发出来，市场也不会太大。”上述两位专家都表示：无论是全新的药物研发还是已有药物的超适应症超剂量使用，都需遵循这一套体系以确保药物的安全性和有效性。不建议健康人群通过吃熊去氧胆酸来预防新冠病毒感染，即使对于高风险人群，比如医疗人员和消费场所从业者，也需谨慎使用。健康人群吃熊去氧胆酸有风险，对人体会产生副作用。ACE2是人体非常重要的一个蛋白分子，能够降低血压。如果长期吃熊去氧胆酸，而不是根据处方来吃药，就会有一些潜在的风险。小结此次熊去氧胆酸引起的反响，关键在于《自然》上的研究成果提供了一种新的思路：新冠病毒作为一种RNA病毒，变异速度快，药物研发总是滞后于变异；而通过控制病毒进入人体的入口，直接御敌于外，将全面规避病毒变异带来的难题。疫情期间，口罩、新冠疫苗、诊断试剂、感冒药物等带来的市场效应过于巨大，使得同样拥有预防新冠感染潜力的熊去氧胆酸引得市场蠢蠢欲动。但“蠢蠢欲动”大多是资本市场捕风捉影，推波造势。基于目前的研究发现，将熊去氧胆酸开发为新冠特效药或者预防用药，疗效验证和上市开发还有很长的一段路要走，存在很大的不确定性。同时鉴于目前新冠患者以轻症为主，且其治疗用药以常规对症治疗为主，究竟还有多少企业会在“新冠特效药”这条无比艰难的路上死磕呢？后疫情时代的相关药物开发，我们拭目以待。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。