报告导读

随着核药领域的爆火，“医药一哥”恒瑞早已按捺不住、毅然入局，连央视《新闻联播》都开始报道此事。近日，天津恒瑞牵头组建的天津市放射性药物创新联合体作为天津加快推进科技成果转化的典型案例登上央视《新闻联播》。事实上，天津恒瑞成立仅3年多，已经在核药布局方面已多次迎来重大进展，包括取得放射性药品生产许可证、推进4款核药进入临床以及获批筹建依托于天津恒瑞的天津市核素精准诊疗药物重点实验室等。2024年伊始，恒瑞给了核药市场一个小“震撼”。01手握4款临床核药产品核药指的是一类含放射性核素，用于医学诊断或治疗的特殊药物。在核药的细分赛道中，RDC（放射性核素偶连药物）已经脱颖而出。RDC药物从广义上可以分为抗体靶向的核素抗体偶联药物（RAC），以及基于小分子（包括多肽）的核素偶联药物。与ADC相比，RAC相当于将ADC“抗体+连接子+毒素”三部分结构中的毒素替换成为了核素。RDC可以通过将放射性同位素与直接向癌细胞提供辐射的靶向分子连接起来，实现癌症的精确靶向，显著的增加抗肿瘤功效，同时减少对健康组织的影响。2020年11月26日，恒瑞医药全资成立子公司天津恒瑞，成立仅3年多，天津恒瑞已推进4款RDC进入临床，包括2款诊断用药镓[68Ga]伊索曲肽注射液、HRS-9815注射液以及2款治疗用药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液、HRS-4357注射液[1]。镓[68Ga]伊索曲肽注射液用于已确诊或疑似高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤成人患者PET（正电子发射断层扫描）成像，以定位生长抑素受体过表达的原发肿瘤及其转移灶，于2023年6月份进入III期临床。HRS-9815注射液拟用于成人前列腺癌患者的PSMA阳性病灶的PET诊断，于2023年7月份获批临床。镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是由诺华研发的一款放射性精准治疗药物，2017年诺华以39亿美元收购获得，2022年以3类仿制化药申报临床。目前该药物在国内已进入临床III期阶段，用于治疗晚期胃肠胰神经内分泌瘤。HRS-4357是由恒瑞研发的一款治疗性核药，用于治疗既往接受过AR通路抑制剂和紫杉烷类化疗的PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，于2023年7月份获得NMPA批准临床，目前正在开展I期临床试验。天津恒瑞致力于打造肿瘤诊疗一体化核素药物的研发转化平台，上述镓[68Ga]伊索曲肽注射液与镥[177Lu]氧奥曲肽注射液为恒瑞在核药领域布局的首对放射性精准“诊疗一体化”产品，上市后有望为国内胃肠胰神经内分泌肿瘤患者带来新的治疗方案。02国产核药迎来收获期由于存在进入壁垒高和行业集中度高等问题，国内的核医学起步较晚，直到2023年9月15日，先通医药的用于测定阿尔茨海默病和其他认知功能下降成年患者脑内Aβ神经炎性斑块的水平的氟[18F]贝他苯注射液获得NMPA正式批准，成为国内核医学领域近20年首个获批上市的新药，对我国核医学发展有着里程碑般的意义。虽然起步较晚，但是近几年在国内政策支持以及国内研发水平提高的情况下，国内的核药发展迅速，临床上有多款在研的核药产品，用于诊断或治疗（图1）。图1国内部分在研的核药产品数据来源：药智数据、各公司官网等公开资料智核生物的智舒嘉是国内首个重组人促甲状腺激素，可快速提高体内的促甲状腺激素水平，用于分化型甲状腺癌患者术后131I清甲治疗和甲状腺癌患者术后随访期间血清甲状腺球蛋白（Tg）诊断智舒嘉的新药上市申请已于2022年7月获CDE受理，目前已经在补充资料序列，处于质量标准复核阶段，即将获批上市。基于此，近期华润九新与智核生物就智舒嘉获NMPA批准后的商业化推广签署业务合作协议，华润九新将获得智舒嘉在中国甲乳外科市场的独家市场推广权益[2]。99mTc-3PRGD2是由北京大学王凡教授领衔的佛山市科技创新团队所研制的中国首个核医学肿瘤显像诊断1类新药，也是国际上第一个用于SPECT显像诊断的广谱肿瘤显像剂。2022年1月7日，在北京大学医学部举行了99mTc-3PRGD2临床III期试验结果发布会，大会报道了99mTc-3PRGD2的临床III试验达到了主要终点和次要终点。与PET影像技术相比，SPECT显像临床检测费用大约是PET影像检测费用的1/10，99mTc-3PRGD2的研制成功将改变核医学SPECT/CT影像技术不能用于肿瘤诊断、分期和疗效评价的技术现状和传统认知，显著降低肿瘤临床检查费用，造福广大群众。氟[18F]阿法肽注射液是由厦门大学分子影像暨转化医学研究中心研发后转让给施美康药业的靶向αvβ3的PET显像剂，于2018年9月13日获批进入临床试验，用于配合正电子发射断层成像技术（PET）可用于整合素avb3高表达肿瘤的早期诊断并指导肿瘤精准治疗，18F-APN-1607是由新旭医药研发的tau蛋白示踪剂产品，用于阿尔茨海默症（AD）诊断，于2020年10月份获批进入III期临床。2022年12月份，东诚药业购买了新旭医药的18F-APN-1607的临床批件和研发资料，并获得该产品在中国大陆地区的临床开发、生产和市场销售的独家权利。紧接着，2023年12月底，东诚药业宣布提前完成18F-APN-1607的临床III期受试者全部入组，后续将进行临床总结，上市申请等工作。先通医药自主研制得镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是国内首个肽受体放射性核素疗法（PRRT）治疗药物，于2022年3月获得NMPA的临床III期试验批件，随后8月份首例受试者顺利完成随机入组，并于9月24日顺利完成给药，用于治疗神经内分泌瘤[3]。03诺华引领全球核药研发“狂潮”随着2013年拜耳研发的镭233药物Xofigo获批上市，核药正式走进大众视野。近几年随着诺华的Lutathera和Pluvicto的成功，核药再次引起重视，在产能受限的情况下，Pluvicto在2023年前三个季度销售额达到7.07亿美元，2023年有望突破十亿美元大关，跻身重磅炸弹行列。诺华预计在解决产能问题之后，2024年以后每年至少供应25万剂Pluvicto，销售峰值将达到20亿美元。Pluvicto上市不到两年的时间就取得如此亮眼的成绩，让人们不得不感叹核药的吸金能力。以Lutathera、Pluvicto为代表的RDC药物进一步提振了业界对于核药的信心，推动核药市场从诊断性核药加速走向治疗性核药。据不完全统计，截至目前，FDA批准了10个RDC上市，包括8款PET诊断药和2款治疗药。除了拜耳和诺华外，全球也有很多药企在从事RDC药物的研发，如BMS以41亿美金的溢价收购成立仅三年多的核药公司RayzeBio[4]。目前RayZeBio管线中仅有3款产品，其中进展最快、也最受期待的是RYZ101（图2）。RYZ101是一款靶向生长抑素受体2（SSTR）的RDC药物，它选择了α粒子放射性同位素锕-225（Ac225）作为核素。图2RayZeBio的研发管线图片来源：RayZeBio的官网与传统核药选择的β粒子相比，α粒子可以提供高400倍的能量，更容易使DNA双链断裂，更好杀灭肿瘤细胞，同时安全性也可能更好。2023年10月份，礼来也以14亿美金溢价87%收购PointBiopharma进军核药领域[4]。Point也有三款药物在临床开发阶段，包括PNT2002、PNT2003和PNT2004。PNT2002是一种靶向PSMA放射配体疗法，用于激素治疗进展后的mCRPC患者。PNT2003是一种靶向SSTR放射配体疗法，用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。PNT2004是一种靶向FAP-放射配体疗法，正在进行一期FRONTIER试验用于治疗胆管上皮癌和结直肠癌等（图3）。图3PointBiopharma的研发管线图片来源：PointBiopharma的官网除此之外，罗氏也于2023年9月份与PeptiDream达成一项超10亿美金新的多靶点合作与许可协议，双方将致力于新型大环肽-放射性同位素（peptide-RI）偶联物的发现与开发，由此罗氏进入核药领域[6]。PeptiDream是多肽领域领军企业，开发了专有的多肽发现平台（PDPS）技术，通过构建十万亿规模的肽库，建立自动化平台，可实现快速（约1个月）筛选目标化合物，筛选成功率大于95%。04结语与其余药物相比，核药有可视化、可定量化和耐药性表现更佳等优点，在国家政策和核药技术进步等支持下，核药迎来了春天。国内外有很多药企布局核药的研发，诊断性核药也在向治疗性核药倾斜，创新性核药也得到大力发展，诺华的Pluvicto引领全球创新型RDC药物的发展，在资本寒冬里，核药市场逆势生长。参考文献1.恒瑞医药：恒瑞医药天津核药项目登上《新闻联播》，公司创新成果加速转化落地2.智核生物官网：智核生物与华润九新达成国内首个甲癌诊疗药物rhTSH（智舒嘉®）商业化合作3.先通医药官网：先通医药宣布镥[177Lu]氧奥曲肽注射液Ⅲ期临床试验完成首例受试者入组4.BristolMyersSquibbAddsPremierRadiopharmaceuticalPlatformwithAcquisitionofRayzeBio5.LillytoAcquirePOINTBiopharmatoExpandOncologyCapabilitiesintoNext-GenerationRadioligandTherapies6.PeptiDreamAnnouncesCollaborationandLicenseAgreementwithGenentechfortheDiscoveryandDevelopmentofNovelPeptide-RadioisotopeDrugConjugates声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。