报告导读

3月27日，和黄医药赛沃替尼片一线治疗MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者适应症的上市申请获CDE受理。MET与非小细胞肺癌关系密切，赛沃替尼作为首个上市的国产MET抑制剂，此次NDA标志着其在MET14跳跃突变NSCLC再下一城。MET是何物？MET与NSCLC关系密切，是EGFR TKI治疗后耐药的主要机制之一。MET基因也称为 c‑MET，为原癌基因，位于人类第7号染色体长臂，DNA长度约为125 kb，包含21个外显子和20个内含子。MET基因编码的MET蛋白属于酪氨酸激酶受体，其天然配体肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）能够与MET的细胞外结构域结合，促使MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路，如 PI3K‑AKT、RAS‑MAPK、STAT和Wnt/β‑catenin等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭及血管生成等效应，这在正常组织发育和肿瘤进展中都发挥着重要作用。MET基因异常主要表现为四种形式，包括MET 14外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET激酶域突变和MET融合、MET蛋白过表达。MET 14跳突通过阻碍蛋白降解持续激活下游信号；MET基因点突变、MET基因融合以及MET基因扩增则直接激活MET激酶或导致蛋白表达增加，进而持续激活下游信号；MET 蛋白水平的过表达可使细胞膜表面 MET受体增加，HGF敏感性增加，导致MET通路的异常活化。MET与非小细胞肺癌关系密切。MET 14 跳突是晚期 NSCLC 的驱动基因突变之一，公开数据显示，发生率约2%~3%，我国每年新发患者约1万-2万人；此外，MET基因扩增和MET蛋白过表达是非小细胞肺癌接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）治疗后耐药的主要机制之一，可作为晚期患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物。多项临床研究结果显示，伴有MET基因扩增和/或蛋白过表达的TKI耐药患者能从MET抑制剂治疗中获益，国内外多个指南共识均推荐MET基因扩增或者蛋白过表达检测。图1：非小细胞肺癌中MET异常的发生率和临床意义图片来源：中华医学会《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》5款MET小分子抑制剂已获批上市目前，全球范围内，共五款MET小分子抑制剂获批上市，分别是和黄医药的赛沃替尼、鞍石生物的伯瑞替尼、默克的特泊替尼、诺华的卡马替尼，以及石药集团/海和药物的谷美替尼，适应症均为MET14跳跃突变的非小细胞肺癌。其中，已有四款在国内获批上市，卡马替尼已递交上市申请。表1：MET抑制剂竞争格局数据来源：药智数据（1）赛沃替尼由和黄医药自主研发，是一种强效、高选择性的口服MET 酪氨酸激酶抑制剂，在晚期实体瘤中表现出临床活性。和黄中国与阿斯利康在2011年就赛沃替尼签订协议，和黄医药负责中国市场研发，阿斯利康负责其在全球其他国家和地区的开发并承担所有研发费用。赛沃替尼于2021年6月22日在中国获批上市，获批适应症为间质－上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。这是首个在中国获批上市的MET抑制剂，也是全球获批的第三款MET抑制剂。2023年，和黄医药在世界肺癌大会 (WCLC) 上公布赛沃替尼一线治疗MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌患者的IIIb期确证性临床试验的结果，在肿瘤反应可评估组的84名患者中，ORR为60.7％，DCR为95.2%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 13.8 个月。除了MET14 NSCLC外，赛沃替尼联合奥希替尼正探索在接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变（EGFRm）且MET过表达和/或MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者。在2022WCLC上，一项名为SAVANNAH的Ⅱ期研究显示，赛沃替尼联合奥希替尼的客观缓解率为32%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位无进展生存期（PFS）为5.3个月。针对符合高MET异常水平阈值的患者（n=108），ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为7.1个月。（2）伯瑞替尼（PLB-1001，CBT-101）由北京浦润奥生物科技有限责任公司自主研发，是一种有效的高选择性c-MET抑制剂，在体外和体内NSCLC模型中均显示出优异的活性。2023年11月6日，伯瑞替尼在中国获批上市，适应症为具有间质－上皮转化因子（MET）外显子 14 跳突的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。2023年10月，鞍石生物公布了伯瑞替尼治疗METex14突变NSCLC的2期KUNPENG试验结果。结果显示，ORR达75%，中位无进展生存期达14.1m，显著快速起效中位时间为1个月，在35名初治患者中，ORR为77.1%，中位DOR为16.5个月。在17名既往接受全身治疗的患者中，ORR为70.6%，中位DOR为15.3个月。（3）谷美替尼由上海海和药物研究开发股份有限公司研发，是一款口服强效、高选择性小分子MET抑制剂。2023年3月8日，NMPA批准谷美替尼片在中国上市。谷美替尼能够选择性抑制c-Met激酶活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。该药品的上市为具有间质－上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。谷美替尼的上市基于关键多中心、单臂、开放II期GLORY研究，在携带METex14跳跃突变的NSCLC患者中，谷美替尼的总体客观缓解率（ORR）为65.8%，其中初治患者ORR为70.5%，经治患者ORR达60.0%，中位无进展生存期（mPFS）总体人群8.5个月，其中初治患者达11.7个月，经治患者7.6个月；中位总生存期（mOS）总体人群17.3个月，其中初治患者尚未达到，经治患者16.2个月。（4）特泊替尼（tepotinib）是一款口服MET抑制剂，由德国默克（Merck KGaA）研发，用于治疗携带MET外显子14（MET ex14）跳变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。特泊替尼于2021年2月获FDA批准上市，2023年12月获NMPA获批上市。特泊替尼在美国的上市基于一项名为VISION的关键性2期临床试验。总计152名携带METex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼的单药治疗。试验结果显示，特泊替尼在初治和经治患者中均达到43%的总缓解率。初治和经治患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月和11.1个月。67%的初治患者和75%的经治患者的缓解持续时间为6个月以上，30%的初治患者和50%的经治患者的缓解持续时间为9个月以上。（5）卡马替尼是诺华旗下一种靶向c-Met受体酪氨酸激酶的激酶抑制剂，适用于治疗肿瘤突变导致间充质-上皮转化（MET）外显子14跳跃的患者的NSCLC。2020年 5月6日，卡马替尼在美国获批上市。2023年2月25日，卡马替尼在中国申报上市。在2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）上，诺华公布了2期开放标签的GeoMETry-C研究结果。这是一项卡马替尼针对中国METex14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者开展的注册临床研究。研究分为两个队列，其中队列一为卡马替尼治疗METex14跳突的初治人群；队列二为卡马替尼治疗METex14跳突的经治人群。结果表明，卡马替尼能有效治疗中国METex14跳突晚期非小细胞肺癌患者，整体疗效和安全性数据与全球注册临床研究GEOMETRY mono-1数据基本一致。在卡马替尼一线治疗的队列一中，独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）为53.3%；研究者评估的ORR为60%，疾病控制率（DCR）为86.7%。对于METex14跳突伴脑转移患者，卡马替尼显著提高颅内缓解率；总的颅内缓解率（OIRR）为50%，其中两例患者达到完全缓解（CR），颅内疾病控制率（IDCR）达100%。小  结竞争虽激烈，核心在于EGFR-TKI耐药NSCLC市场。目前，全球范围内共五款MET小分子抑制剂获批上市。从数量上分析，尽管MET抑制剂的竞争趋于激烈，且当下布局的适应症集中于MET14跳跃突变NSCLC，但MET抑制剂的市场绝不限于MET14跳跃突变NSCLC这一小适应症，EGFR-TKI耐药的NSCLC方是MET抑制剂布局的关键领域。考虑到MET基因扩增和MET蛋白过表达是非小细胞肺癌接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）治疗后耐药的主要机制之一，我国EGFR-TKI耐药且MET基因扩增或过表达的NSCLC年新发患者达3万-5万人，且面临无药可医的局面，这一市场有望成为MET抑制剂打开销售天花板的关键。阿斯利康/和黄医药正积极布局这一适应症，赛沃替尼联合奥希替尼已展现出良好的疗效。参考资料：非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识；中华医学会https://rs.yiigle.com/CN112151202211/1431483.htm各企业公告等公开资料药智数据声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。