报告导读

近日，日本Sosei Group Corporation宣布，已从葛兰素（GSK）手中重新获得HTL0027477（原GSK4381406）的全部所有权，至此GSK正式退出炎症性肠病（IBD）赛道。其实，GSK并不是第一个退出IBD的MNC，或许也不会是最后一个。去年6月，阿斯利康也同样宣布停止brazikumab治疗IBD的临床开发项目。根据公开信息，葛兰素和阿斯利康放弃IBD管线的原因如出一辙，即与开发进度和市场竞争格局有关。那么IBD赛道到底有何种力量，竟让葛兰素和阿斯利康接连放弃？四大制剂全球IBD市场75%份额IBD主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。其发病机制可能与遗传、免疫功能障碍、肠道菌群紊乱和肠黏膜屏障被破坏等因素有关，但具体病因和发病机制尚未完全阐明，这也导致其至今尚无能够治愈的药物出现。现阶段IBD的治疗手段上，主要分为药物治疗和手术治疗两种。前者为临床上常用的干预方式，即通过药物缓解症状，延缓患者的疾病进展，降低患者住院、手术、癌变、死亡等风险，药物包括氨基水杨酸、皮质类固醇激素、免疫抑制剂、生物制剂、小分子抑制剂这几大类，但效果并不能满足临床需求。1998年，靶向TNF-α的英夫利西单抗在美国被批准用于治疗难治性CD患者，自此，生物制剂治疗IBD开始走进大众视野，之后又继续有了阿达木单抗获FDA批准用于治疗UC/CD适应症后，IBD才正式进入了“生物制剂”时代。与传统药物治疗相比，生物制剂在诱导和维持IBD临床缓解，促进黏膜愈合方面疗效具有优势，英夫利西单抗和阿达木单抗之后，临床针对IBD生物制剂的研发也逐渐火热，不断有新的TNF⁃α单抗、不同靶点的生物制剂和小分子药物被批准用于CD/UC的治疗，延续至今，已有13种治疗IBD的生物制剂和小分子药物在全球范围内获批上市。已获批IBD适应症的药物数据来源：公开数据整理如今，生物制剂及小分子药物早已超越传统药物成为主流，上市的药物中，英夫利西单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗和维得利珠单抗这四种产品占全球IBD市场份额的75%。最新数据，当前全球IBD市场规模已增加至180亿美元，2023年英夫利昔单抗全年销售额18.39亿美元，阿达木单抗销售144.05亿美元，乌司奴单抗销售105.58亿美元。另外，小分子抑制剂特别是JAK抑制剂以药效好、起效快，近两年也开始崛起，以乌帕替尼为代表的第二代JAK抑制剂2019年在美国获批用于治疗IBD，2022年在中国上市，2023年仅上半年全球销售额已超过16亿美元，2023年全年销售近40亿美元，增长约为60%。而从企业层面上看，IBD生物及小分子药物市场集中度较高，强生、艾伯维、武田三家占据大部分市场份额。不过，据美国国立卫生研究院发布的IBD免疫学综述，大约有1/3的患者对生物制剂疗法没有反应，另外约1/2初始治疗有效的患者会发生“继发性反应丧失”现象，类似于抗生素的“耐药”。目前IBD患者仍有着巨大的未满足临床需求，这也给热切地希望切入IBD赛道的后来者留下一些掘金的机会，即研发更有效、更安全的新药物和新治疗方法或许能弯道超车。新星潜力靶点竞争格局已清晰近几年，IBD新兴靶点和疗法的药物研发是全球的热门方向之一，据不完全统计，全球已公布的研发项目超过1000项，相关靶点近400个，主要涉及JAK、TL1A、IL⁃23、S1P、DHODH 、PDE、TLR9、IL⁃6、IL⁃36、GCPII、PAI-1等。在这些靶点中，IL-23、JAK、S1P、TL1A这几个靶点的赛道上早已聚集了一众玩家。除已上市产品，据不完全统计，在IBD领域，全球还有超20款JAK抑制剂、近10 款S1P受体调节剂、10余款IL-23抑制剂进入临床阶段。进展较快的有强生的IL-23抑制剂Guselkumab，目前已于今年3月向FDA递交了Guselkumab的补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。另外，恒瑞医药的JAK抑制剂艾玛昔替尼、吉利德的JAK抑制剂非戈替尼、礼来的1L-23抑制剂Mirikizumab处在临床Ⅲ期，辉瑞的S1P 受体调节剂Etrasimod 用于治疗UC在去年10月获 FDA 批准上市，用于CD适应症的实验目前进入临床Ⅱ/Ⅲ期。很明显，IBD领域热门靶点的新药研究不仅涉及管线多，且同时后期管线数量也是惊人，在该领域范围内留给后来的机会俨然不多，寻找更有潜力的靶点或成破局关键。2023年4月，默沙东以总交易额108亿美元收购Prometheus Biosciences获得其核心管线TL1A抗体PRA023，让TL1A靶点一时间备受瞩目。之后，多家制药巨头们纷纷效仿加码TL1A。2023年7月，罗氏与Roivant Sciences达成合作协议，以超70亿美元的价格收购TL1A抗体RVT-3101；2023年10月，赛诺菲以总金额15亿美元从Teva手里引进用于治疗IBD的TL1A单抗TEV'574；2023年全球IBD领域的4笔大额重磅交易中，其中3笔均出自TL1A靶点，足见其受重视程度。2023年IBD领域主要的BD数据来源：公开数据整理有研究表明，作为TNF超家族成员之一，TL1A抗体可以阻断DR3受体转导下游信号参与免疫调节，能独立地介导炎症和纤维化。不止于IBD市场，TL1A抗体的特性还可以拥有更大的延展空间，可以用于治疗包括IBD在内，类风湿关节炎、系统红斑狼疮或器官性纤维化等疾病，这正是TL1A备受MNC青睐的原因。据华创证券研报显示，目前IBD 领域 TL1A 单抗的竞争格局已经清晰，默沙东（PRA023）、罗氏（RVT-3101）与赛诺菲（TEV-48574）已提前捕捉到新机遇，快速卡位，形成三足鼎立趋势。图片来源：华创证券小结回看葛兰素退回的药物GSK4381406，虽理论上依旧是一种 first-in-class 口服 GPR35 激动剂，但从GSK被授权的2020年至今，几年过去，才堪堪进入人体试验阶段，与当下的IBD其他在研药物相比，研发进度和靶点优势似乎都不怎么凸显。至于阿斯利康放弃的IL-23单抗Brazikumab，其早在10年前就已立项，由于全球性事件影响，Brazikumab的开发进度被迫延缓，且临床进度着实缓慢，面对该领域5款IL-23抑制剂获批上市，且Brazikumab落后多款在研新药的情况下，壮士断臂也是情理之中。据Evaluate Pharma预测，2028年全球自免药物市场规模将达到1400亿美元，其中IBD药物市场规模将达到280亿美元，占据20%的市场份额。但面对竞争日益焦灼的情况，或许还会有更多差异化竞争优势不明显的产品被弃。近几年各大药企都在聚焦核心竞争力，研发新药没有必要一条路走到黑，知难而退，及时止损可能是一种更好的选择。参考资料：各公众号、企业财报、官网公开信息。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。