报告导读

尽管靶向治疗和免疫疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得了快速进展，但耐药、疗效有限等问题让NSCLC仍是值得研究的癌种。近年来抗体偶联药物（ADC）在肺癌领域蓬勃发展，展现出了较好的临床应用前景。在近日召开的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，诸多非小细胞肺癌领域的ADC药物研究成果公布。其中备受关注的药物包括第一三共的Dato-Axd以及科伦博泰的Sacituzumab Tirumotecan等。多靶点ADC治疗NSCLC展现优势NSCLC中可药物靶向治疗的靶点众多，针对NSCLC的ADC药物靶点也呈百花齐放之态，包括HER2、TROP2、IB6、c-MET等。其中HER2靶点最为成熟，已有罗氏的T-DM1和第一三共的T-DXd两个ADC药物获批上市，目前这两款药物年销售额都超过了20亿美元。在研药物中TROP2靶点备受关注，其中又以进展最快的Dato-DXd为关注重点。Dato-DXd是第一三共开发的一款TROP2靶向ADC药物，由重组人源化的IgG1抗体MAAP-9001a、拓扑异构酶I抑制剂Dxd和可裂解连接子构成。在NSCLC患者中，高达64% 的肺腺癌患者具有TROP2高表达，且与腺癌的不良预后直接相关。此外，TROP2高表达也与PD-L1抑制剂治疗后进展有关，因此TROP2成为近年来肺癌领域ADC研发的热门靶点之一。Dato-DXd在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的TROPION-Lung 01研究是ADC在肺癌领域首个获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。在此次ASCO第一三共又公布了ICARUS-LUNG01的研究结果（口头报告#8501）。ICARUS-LUNG01是一项多中心、单臂的Ⅱ期临床研究，针对经靶向治疗、免疫治疗和铂类化疗失败后的晚期NSCLC患者，通过连续组织活检和生物标记物分析来预测治疗效果。累计100例患者接受Dato-DXd 治疗，其中82%为非鳞癌患者。每3周给予受试患者6mg/kg的Dato-DXd静脉注射治疗，受试者在基线、治疗中和治疗后接受活检，主要研究终点为经评估确认的客观缓解率（ORR）。图1. ICARUS-LUNG01研究结果图片来源：ASCO 2024口头报告有效性方面截至2024年4月18日，94%的患者终止治疗，77%的患者出现疾病进展。总人群中，全组患者ORR为26%，非鳞癌和鳞癌患者ORR分别为30.0%和5.6%；全组中位PFS为3.6个月，非鳞癌和鳞癌患者的中位PFS分别为4.8个月和2.9个月；全组患者中位OS为11.9个月，非鳞癌和鳞癌患者的中位OS分别为12.6个月和6.3个月。在多线治疗的患者人群中，Dato-Dxd展示了与之前TROPION-Lung01研究相似的疗效及安全性，对于非鳞状NSCLC患者获益明显更大。安全性方面入组患者3级以上治疗相关不良反应（TRAE）发生率为25%，较常见的为口腔黏膜炎和恶心，1例患者出现间质性肺改变。这一点上，与第一三共另一款畅销的德曲妥珠单抗（T-DXd）可能具有相同的安全风险。基因表达改变方面通过对收集到的97例基线肿瘤样本分析，78例有TROP2表达，71例存在疗效或耐药相关基因的改变。在治疗第三周或第六周收集了81例样本，66例出现基因表达改变；治疗结束后收集的15例样本中，5例出现基因表达改变。ICARUS-LUNG01最大的特点在于，为了探究基因改变与Dato-DXd治疗疗效及耐药性的潜在关联，研究人群包含了伴AGA人群与non-AGA人群，对患者类型进行了更广泛的探索。生物标志物与疗效方面TROP2表达组织化学评分结果显示，从 Dato-Dxd单药治疗获益的TROP2表达范围较广。研究结果显示，肿瘤驱动基因的改变与Dato-Dxd治疗疗效或耐药之间没有显著关联。通过对治疗无应答患者的基线和治疗期间组织活检的样本进行RNA-seq分析，研究者发现DNA修复、激活和免疫相关途径的抑制可能与Dato-Dxd耐药有关（p < 0.05）。图2：TROP2表达结果与PFS关联性分析图片来源：ASCO 2024口头报告该研究验证了Dato-DXd在经治晚期NSCLC的治疗价值，或为晚期NSCLC患者提供后线治疗新选择。同时，该研究也揭示了生物标志物与疗效间的关系，选择合适的生物标志物或有助于提高ADC药物的疗效。除了TROP2 ADC，其他靶点ADC也在NSCLC治疗中展现潜力，例如辉瑞的IB6靶向ADC药物Sigvotatug vedotin（SV)、艾伯维的c-MET靶向ADC药物Teliso-V。未来ADC药物有望成为NSCLC治疗的重要药物类型。表1：其他ADC针对NSCLC的试验结果药物名称Sigvotatug vedotin (SV)Teliso-V试验名称SGNB6A-001LUMINOSITY靶点整合素β6（IB6）c-MET试验阶段Ⅰ期单臂Ⅱ期入组患者C 部分：Sigvotatug vedotin与帕博利珠单抗联合治疗 NSCLCc-Met蛋白过度表达、EGFR野生型、晚期/转移性非鳞状NSCLC患者入组病例数113例172例ORR整体：19.5%未接受过紫杉烷治疗的非鳞状NSCLC患者：32.5%整体：28.6%；c-Met 高表达：34.6%；c-Met 中表达：22.9%主要终点根据RECIST v1.1进行独立中心审查的总体缓解率（ORR）根据RECIST v1.1进行独立中心审查的总体缓解率（ORR）结论Sigvotatug vedotin在NSCLC患者中继续显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。目前辉瑞已经启动关键性3期临床试验，评估这款ADC作为二线或三线疗法，治疗非鳞状NSCLC患者的效果。Teliso-V 在c-Met蛋白过度表达、EGFR野生型、晚期/转移性非鳞状NSCLC患者中显示出积极的反应，尤其是在 c-Met 高表达的患者中。安全性NSCLC患者中大于3级的TEAE比例为46.0%，导致停药的TEAE比例为13.3%。最常见的大于3级的TEAE是呼吸困难（9.7%）、疲劳（7.1%）和中性粒细胞减少症（5.3%）。一名NSCLC患者出现治疗相关死亡（肺炎）。最常见TRAE是周围感觉神经病变 （30%）、外周水肿 （16%） 和疲劳 （14%），5级 TRAE发生2例（间质性肺病、呼吸衰竭）。PD-1+ADC有望改变NSCLC一线治疗格局今年ASCO，晚期NSCLC治疗领域，PD-1+ADC成为关注热点。两个热门ADC：Dato-Dxd和SKB264都公布了其与PD-(L)1联用的数据。Dato-Dxd + Keytruda第一三共还公布了Dato-Dxd联合PD-1抗体一线治疗晚期NSCLC的1b期临床试验TROPION-Lung02的亚组更新数据，这是目前PD-1+ADC联合一线治疗NSCLC的最大研究。结果显示，Keytruda联合Dato-Dxd一线治疗，对于PD-L1≥50%的患者ORR高达100%。该研究为PD-1联合ADC取代目前PD-1加化疗的一线治疗注入了信心。图3：TROPION-Lung02的亚组更新数据图片来源：ASCO 2024海报SKB264+KL-A167科伦博泰报告了SKB264联合PD-L1单抗KL-A167在晚期NSCLC患者（OptiTROP-Lung01，NCT05351788）中的Ⅱ期研究的初步结果（口头报告#8502）。Sacituzumab Tirumotecan （SKB264/MK-2870，芦康沙妥珠单抗）是由科伦博泰与默沙东联合开发的新型ADC，也是一种 TROP2 ADC，由人源化TROP2单抗SKB264、经优化的CL2A连接子与自研小分子T030组成。T030活性与Dxd相当，且具有旁观者效应。图4：SKB264结构图片来源：科伦博泰截至2024年1月2日，共纳入103例未曾接受过治疗的、驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者，并按非随机方式分为1A组和1B组。1A组入组40人，治疗方案为SKB264 5 mg/kg Q3W + KL-A167 1200 mg Q3W；1B队列入组63例患者，治疗方案为SKB264 5 mg/kg Q2W + KL-A167 900 mg Q2W，直至疾病进展或无法耐受治疗，试验中按照RECIST 1.1 标准每6周进行评估。表2：SKB264治疗患者PD-L1表达情况分组<1%1%-49%≥50%1A30.00%32.50%37.50%1B33.30%30.20%36.50%研究结果如下：药物名称1A组1B组入组人数4063治疗方案SKB264 5mg/kg Q3W + KL-A167 1200 mg Q3WSKB264 5mg/kg Q2W + KL-A167 900 mg Q2WORR48.6%（18/37, 2例待确认）77.6%（45/58, 5例待确认）DCR94.60%100%mPFS15.4个月（95% CI: 6.7, NE）未达到6月PFS率69.20%84.60%安全性方面，最常见的3级以上TRAE为中性粒细胞计数降低(30.0% /30.2%)、WBC降低(5.0% /17.5%)、贫血(5.0% /15.9%)、皮疹(5.0% /6.3%)及药疹(7.5% /0)。1B队列的1名患者因出现超敏反应导致停药的治疗相关不良事件，但并无出现治疗相关死亡事件。SKB264联合KL-A167在初治晚期NSCLC中显示出良好的疗效，安全性可控。三项由默沙东主导的SKB264联合帕博利珠单抗的全球3期研究也正在进行，适应症分别为一线治疗转移性鳞状NSCLC患者(NCT06422143)、PD-L1表达≥50%的转移性NSCLC患者(NCT06170788)以及未获得病理完全缓解的可切除NSCLC患者(NCT06312137)。结语近年来，ADC在NSCLC治疗领域开始崭露头角，部分药物已进入上市申报阶段，未来进展值得期待。TROPION-Lung 01是ADC药物在肺癌领域对比多西他赛首个取得阳性试验结果的研究，给ADC在NSCLC治疗领域的全面铺开吹响了号角，也为NSCLC免疫靶向耐药后的治疗提供了一个潜在的解决方案。基于TROPION-Lung 01的试验结果，Dato-Dxd生物制品许可申请于2024年2月19日获得美国FDA受理。而科伦博泰的SKB264作为国内自主研发的TROP2-ADC，获得了CDE的两项突破性疗法认定，有望成为首个在国内上市的TROP2-ADC。此外，Dato-Dxd和SKB264联合免疫抑制剂治疗非鳞癌NSCLC的积极成果或将改变晚期NSCLC的治疗格局。关于博腾抗体偶联药物(ADC)CDMO服务平台博腾抗体偶联药物(ADC)CDMO业务平台，在中国上海、美国新泽西均设有研发中心和GMP生产基地，能为全球药企与新药研发机构提供从临床前开发至商业化上市所需的ADC药物端到端一体化CDMO 解决方案。主要服务内容包括：Payload- Linker制备、ADC成药性研究、细胞株构建、上下游工艺开发、偶联工艺开发、制剂处方开发、分析方法开发、ADC原液(DS)和制剂(DP)GMP生产、稳定性研究、ADC临床用药的生产、以及申报所需的药学资料支持等一站式CMC服务。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。