报告导读

全球瞩目的巴黎奥运会盛大开幕。接近尾声时，传奇歌后席琳·迪翁一曲《爱的颂歌》将在场和屏幕前观众的热情再次推向高潮，这是她在2022年公开患有僵人综合征后的首次亮相。席琳·迪翁凭借演唱《泰坦尼克号》主题曲《我心永恒》红遍全球，一直站在舞台上演唱是她最热爱的事，然而造化弄人，僵人综合征这种发病率1-2/100万的罕见病降临到她身上。何为僵人综合征？早在2008年初，席琳·迪翁就出现了僵人综合征症状，其声带、喉咙开始不适，严重时会呕吐、眩晕、偏头痛。但为了热爱的事业，她靠着镇定类药物维持正常的演出和生活。为此，乐评人称其为“歌唱界的奥林匹克运动员”，赞扬其与病魔抗争时展现出如运动员一般的顽强与坚韧。席琳·迪翁首次正式将患病消息告知大众，是在2022年12月8日：她通过社交媒体发布了一段约5分钟的视频，开诚布公地讲了自己患上僵人综合征的事。僵人综合征(SPS)是一种进行性中枢神经系统疾病，1956年MOERSCH和WOLTMAN通过对14例发作性肌强直痉挛、行走困难的患者进行随访发现此病。SPS发病率约为1-2/100万，发病年龄在20-50岁左右，其中女性发病率约为男性的2-3倍。SPS以躯体中轴部位的肌肉进行性波动性僵硬伴阵发性痉挛为特征，受累肌肉常在白天波动，睡眠时减少或减弱。持续的肌肉收缩会导致肌肉肥大和姿势异常，如腰椎前凸和活动范围受限。临床表现通常始于躯干的肌肉，然后蔓延到近端、最后到肢体远端肌肉，且下肢比上肢更易受影响，近侧肢体更严重。远端肢体和面部的肌肉通常会持续到疾病晚期。目前，SPS的发病机制还不完全明确，但其病因有明显的自身免疫性根源，通常与谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体和甘氨酸-α1受体或γ-氨基丁酸(GABA)受体相关蛋白gephyrin抗体有关。谷氨酸脱羧酶（GAD）是谷氨酸转化为抑制性神经递质γ-氨基丁酸的限速酶，有GAD65和GAD67两种亚型。约60%—80%的典型SPS患者血清中GAD65抗体浓度显著增高。目前，SPS主要有两种治疗方法，即γ-氨基丁酸疗法和免疫疗法。治疗上，一般建议从苯二氮卓类药物开始，若症状持续，可添加左乙拉西坦或普瑞巴林。二线治疗上，推荐口服巴氯芬。对于难治性患者，可使用鞘内注射巴氯芬、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)或血浆置换，其中鞘内注射巴氯芬和IVIG对难治性症状的患者比血浆置换更有效。在开始永久性治疗之前，丙泊酚可用作过渡性临时治疗。整体来看，SPS治疗方面还存在巨大未满足的市场需求，亟需高效新疗法。药物进展如何？随着国家对罕见病的重视，以及相关政策的支持，越来越多的药企开始布局罕见病市场，随之越来越多罕见病治疗破冰。据公开资料，已有研究人员将干细胞疗法用于治疗SPS。造血干细胞是一种来源于骨髓、外周血等，具有高度分化能力多能干细胞。目前，自体造血干细胞移植已被证实能治疗多种难治性自身免疫性神经疾病，如多发性硬化症、视神经脊髓炎、重症肌无力和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变。英国学者Lewis Kass-Iliyya对4例常规治疗包括免疫抑制疗法失败的难治性SPS患者进行自体造血干细胞移植术。发现治疗后，所有患者肌肉僵硬的症状均呈现不同程度地改善，两名患者能够依靠轮椅独立行走。美国西北大学的研究人员对23名SPS患者进行造血干细胞移植，在反馈的74%的参与者中，有47%的人平均缓解了3.5年，而且研究中没有发生治疗相关的死亡事件。目前虽然已有自体干细胞移植治疗SPS的案例，但其中具体的分子细胞学机制还未得到动物试验的验证，未来还有很长的路要走。脊髓电刺激（SCS）也有望用于治疗SPS。2024年1月，世界疼痛研究所的官方期刊Pain Practice发表了题为“Spinal cord stimulation for the symptomatic treatment of rigidity and painful spasm in a case of stiff person syndrome”的病例报告。该研究首次报道了SCS用于治疗SPS，结果显示SCS系统植入治疗可改善SPS患者的肌痉挛频率和严重程度，并降低肌张力。专注于调节和监测免疫系统治疗和技术的全球创新公司Aditxt®公司也积极攻克SPS，其开发的免疫调节产品ADI™-100旨在耐受一种GAD的抗原，该抗原与1型糖尿病、银屑病和众多中枢神经系统自身免疫性疾病有关。2023年，Aditxt®的子公司Adimune™与梅奥诊所签署一份临床试验协议，以推进中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病的临床研究，而最初的重点就是SPS。近年来大火的CAR-T疗法也被开发用于治疗SPS。Kyverna Therapeutics的KYV-101是一种自体、全人源CD19靶向CAR-T疗法，被开发治疗B细胞驱动的自身免疫性疾病，今年7月其被FDA授予治疗SPS的再生医学先进疗法（RMAT）资格。临床前研究显示：KYV-101可在循环和组织中诱导深度和完全的B细胞耗竭，在疾病模型中产生显著疗效。由于CD19抗体结构域完全是人源性，KYV-101安全性比较好，而且研究发现KYV-101以到达中枢神经系统，但目前没有证据表明其对两名参与者有神经毒性。结语相较其他罕见病，僵人综合征(SPS)的关注度似乎比较低。传奇歌后席琳·迪翁的患病在一定程度上引起对SPS的关注，或将进一步加速SPS新药的开发。参考资料：1.《FDA授予CD19 CAR-T细胞疗法RMAT资格用于治疗僵人综合征》.香港登越药业.2024年07月17日2.《僵人综合征临床研究即将开始》.罕见病信息网.2023年06月23日声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。