报告导读

近日，先声药业旗下的盐酸达利雷生片新药上市申请已获得受理，达利雷生是先声药业与瑞士Idorsia公司合作开发的抗失眠药，为一款双食欲素受体拮抗剂。今年6月，先声药业宣布该产品治疗中国失眠患者的3期临床试验已达到主要研究终点。目前，国内已有两款双食欲素受体拮抗剂申报上市，食欲素受体拮抗剂凭借独特机制可诱导睡眠发生，且没有次日残留效应和药物依赖性，有望成为传统失眠药物的颠覆性迭代。国内仍是空白目前，全球共三款食欲素阻断剂上市，国内尚无食欲素阻断剂上市，卫材的莱博雷生和先声药业引进的达利雷生已在国内递交上市申请，扬子江的fazamorexant处于临床Ⅲ期。表1 食欲素阻断剂竞争格局数据来源：药智数据（1）苏沃雷生是默沙东旗下一款食欲素受体拮抗剂，也是全球首款获批上市的食欲素受体拮抗剂，于2014年获FDA批准上市。尽管苏沃雷生在我国未获批准上市，但在2023年4月公布的《国家药监局、公安部、国家卫生健康委关于调整麻醉药品和精神药品目录的公告》，明确表示“将苏沃雷生、吡仑帕奈、依他佐辛、曲马多复方制剂列入第二类精神药品目录”。苏沃雷生上市以来，销售额不算理想，2021年全球销售额为3.18亿美元，2022年下滑至2.58亿美元。销售额不理想或许与其定价相关，苏沃雷生美国日治疗费用达15美金，而失眠常用药佐匹克隆片每日服药价格0.99美元，药品价格差距较大。（2）达利雷生为一种双食欲素受体拮抗剂（海外商品名QUVIVIQ），同时作用于食欲素1型受体和食欲素2型受体且作用效能相当。达利雷生通过阻断食欲素神经肽（食欲素A和食欲素B）与其受体的结合，从而降低觉醒驱动，促使睡眠发生，并且不改变患者的睡眠结构。2022年11月15日，先声药业与Idorsia订立独家许可协议，获得达利雷生在中国大陆及港澳地区开发及商业化独家权利。2024年5月30日，先声药业宣布盐酸达利雷生片用于治疗中国失眠患者的III期临床试验已达到主要研究终点。（3）莱博雷生是卫材研发的一款双重食欲素受体拮抗剂，2019年12月被FDA批准用于治疗成人睡眠起始和/或睡眠维持困难的失眠症。莱博雷生上市后，销售额持续攀升，2022年全球销售额达2.4亿美元。2024年1月，莱博雷生的上市申请获CDE受理，用于治疗成人失眠，特别是入睡困难和/或睡眠维持困难。（4）扬子江的fazamorexant是食欲素1型和2型双重受体（OX1R and OX2R）的高效拮抗剂，通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延长睡眠时间，fazamorexant目前处于临床Ⅲ期。Ⅱ期临床研究显示，YZJ-1139通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，可以安全有效地改善失眠患者的睡眠效率，并具有量效关系。传统失眠药物的颠覆性迭代失眠是世界范围内最常报告的睡眠障碍，其特征是入睡困难，或睡眠中途醒来，尽管有充足的睡眠机会也在白天出现疲劳、注意力不集中和易怒等症状。根据《中国睡眠大数据报告》，中国成年人失眠发生率高达38.2%，尤其是在感冒的情况下，40%的人群出现睡眠质量差的问题。失眠治疗的目标是改善睡眠质量和数量，以及减少失眠相关的日间行为能力受损，同时避免不良事件和次日清晨残留效应。目前临床上治疗失眠的药物主要包括苯二氮卓类药物、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物。尽管苯二氮卓类药物是市场上最常见的安眠药，但长期服用会产生依赖性，且次日残留效应明显。若患者在产生依赖性的情况下停药，易引起戒断综合征，如失眠加重、手脚发麻等，严重者会产生妄想。此外，苯二氮卓类药物易破坏睡眠结构，次日残留效应明显，患者睡醒后通常有疲乏感。食欲素（Orexin）是一种由下丘脑自然产生的、主要在中枢神经系统起作用的神经肽，在调节摄食、能量代谢平衡、睡醒周期、血压等方面有广泛作用。食欲素有两种类型：食欲素A（orexin-A，也称hypocretin-1）和食欲素B（orexin-B，也称hypocretin-2）。两者都是由相同的前体肽，即前原毒素产生的。食欲素肽是G蛋白偶联的orexin 1型受体（OX1Rs）和OX2Rs的配体。食欲素A可同时激活OX1R和OX2R，而食欲素-B则优先激活OX2R。科学家发现，食欲素不仅能提升人们对食物的追求，更有助于调节睡眠和觉醒周期，促进清醒。而若缺乏产生食欲素的神经元或缺乏食欲素基因，则可能导致嗜睡症。具体而言，食欲素是促进觉醒的神经递质（乙酰胆碱、组胺、去甲肾上腺素和血清素）的关键上游控制器。基于这一机制，食欲素阻断剂应运而生，食欲素受体拮抗剂通过阻断促醒神经肽——食欲素与其受体结合，从而降低过度活跃的中枢觉醒。相较于传统失眠药物，食欲素受体拮抗剂凭借独特机制可减少唤醒驱动，诱导睡眠发生，且不改变睡眠结构，没有次日残留效应和药物依赖性，有望成为传统失眠药物的颠覆性迭代。失眠患者人群庞大据《中国健康睡眠调查报告（2023）》显示，接近3/4的人曾遭受失眠困扰，超3亿国人存在睡眠障碍，其中睡不着、睡不醒、睡不好最为常见，因入睡困难引发的失眠则成为“头号问题”，形势相当严峻。根据《中国睡眠研究报告2024》，2023年我国居民睡眠指数为62.61分，较2022年降低了5.16，较2021年降低了2.17，为近三年睡眠指数新低，表明居民的睡眠状况有所下降。睡眠指数的指标体系由三个一级指标构成，分别是睡眠质量、睡眠信念和行为、睡眠环境。图1 2021-2023年我国居民睡眠指数图片来源：《中国睡眠研究报告2024》《中国睡眠研究报告2024》还显示，因手机/上网导致睡眠拖延的问题正逐步加剧。2023年，一般睡眠拖延行为得分为3.12分，高于2022年的2.96分和2021年的3.10分，说明2023年被调查者的一般睡眠拖延行为更多了；相比2022年，2023年被调查者的手机拖延睡眠行为更多；而上网拖延睡眠行为相较2021年和2022年也更多了。图2 睡眠拖延各维度的对比分析图片来源：《中国睡眠研究报告2024》结语食欲素受体拮抗剂有望成为失眠领域下一个重磅药物，多款食欲素受体拮抗剂已获FDA批准上市。相较于传统失眠药物，食欲素受体拮抗剂具有不改变睡眠结构，没有次日残留效应和药物依赖性等优势。但考虑到苏沃雷生已纳入第二类精神药品目录，红处方对药物的处方量有一定限制，或成为此类药物放量的瓶颈。参考来源：药智数据、先声药业宣传材料、《中国睡眠研究报告2024》声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。