报告导读

肺癌创新药市场的角逐，从未按下暂停键。近日，FDA批准了强生EGFR/c-Met双抗Amivantamab+拉泽替尼联合方案，用于一线治疗患有EGFR外显子19缺失或外显子21中L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为与奥希替尼相比显示出更优的PFS无化疗方案。值得一提的是，科伦博泰TROP2 ADC药物SKB264（sac-TMT）也在肺癌领域取得了突破，获NMPA批准新适应症的上市申请，用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者。这些创新药物的涌现，为肺癌治疗领域带来了新一轮的较量。下一个「肺癌创新药」王者？肺癌是全球第一大癌种，2022年全球肺癌新发病例高达248.1万例，患者数量庞大且市场空间广阔，是各大药企的必争之地。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌类型的85%，而大部分NSCLC患者会出现EGFR突变。目前最为畅销的肺癌创新药，是阿斯利康研发的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，2023年全球销售额57.99亿美元，已获批适应症包括一线治疗局部晚期或转移性EGFRm NSCLC、局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者等。这么大的市场蛋糕，谁都想吃上一口。为此，强生研发出了EGFR/MET双抗Amivantamab（埃万妥单抗），不仅能同时抑制肺癌突变的两个关键靶点，还能与其他药物联用解决奥希替尼耐药问题。今年1月，FDA完全批准埃万妥单抗联合化疗用于一线治疗EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。其中，EGFR ex20ins是EGFR突变类型之一。8月20日，埃万妥单抗再获FDA批准新适应症——联合三代EGFR-TKI拉泽替尼用于一线治疗患有EGFR外显子19缺失或外显子21中L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。新适应症的获批，是基于III期MARIPOSA研究的积极结果：相较于奥希替尼组，埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案可降低30%的疾病进展或死亡风险（PFS：23.7个月vs16.6个月），而且中位缓解持续时间（DOR）也延长了9个月（25.8个月vs16.7个月）。在近期举办的WCLC 2024大会上，强生还公布了Ⅲ期MARIPOSA研究关于OS的更长随访数据，结果显示：与奥希替尼相比，Amivantamab+拉泽替尼继续显示出OS改善的趋势，同时改善了疾病进展后的预后。这一显著的研究结果，有望对一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的格局产生重塑效应。另外，针对奥希替尼治疗后出现进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，根据2023 ESMO报道的MARIPOSA-2研究结果：与化疗相比，埃万妥单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）显著延长了无进展生存期（PFS）。该项研究是首个在奥希替尼耐药患者中显示具有统计学意义和临床意义的PFS显著改善的III期研究。如今看来，强生在去年投资者日上的豪言“埃万妥单抗在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%”，并非没有底气。肺癌创新药层出不穷肺癌创新药市场蛋糕巨大，入局者自然不仅有强生，药物类型也不仅有EFGR/MET双抗。当前，针对EGFR-TKI耐药NSCLC患者的药物类型，还有PD-1/VEGF双抗、TROP2 ADC、HER3 ADC、EGFR/HER3 ADC等。今年5月，康方生物全球首创的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗获国家药监局批准上市，用于治疗EGFR-TKI耐药后NSCLC患者。在2024 ASCO大会上，康方生物公布了Ⅲ期HARMONi-A研究结果（研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗），结果显示：接受依沃西单抗联合化疗治疗的患者ORR为50.6%，PFS为7.06个月，显著优于化疗组。图片来源：华泰证券研报在TROP2 ADC领域，第一三共/阿斯利康的Dato-DXd、科伦博泰的sac-TMT（SKB264），都有开展针对EGFR-TKI耐药NSCLC患者的临床试验。在2023 ASCO年会上，科伦博泰披露了SKB264用于经治的局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究数据，其中针对EGFR突变患者的ORR为60%，DCR为100%，mDoR为9.3个月，mPFS为11.1个月，12个月OS率为80.7%。该研究入组43例患者，其中22例为EGFR突变患者（所有EGFR突变患者均为EGFR-TKI耐药，59.1%的患者接受过三代EGFR-TKI治疗）。靶向HER3的ADC药物也在肺癌领域展现出治疗潜力，包括第一三共/默沙东的HER3-DXd、百利天恒的EGFR/HER3 ADC药物BL-B01D1。根据2023年世界肺癌大会上公布的关键性II期研究HERTHENA-Lung01结果显示，HER3-DXd对225例既往接受EGFR TKI和含铂化疗后出现病情进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者产生持久且具有临床意义的疗效，ORR为29.8%，DOR为6.4个月，因治疗中出现的不良事件（TEAE）导致终止治疗的患者比例较低。值得一提的是，基于BL-B01D1在包括肺癌在内的多个实体瘤中展现出治疗潜力，百时美施贵宝（BMS）于2023年底以总额约84亿美元引进了该药的权益，其中首付款8亿美元，创下中国创新药出海交易纪录。针对奥希替尼用药后有10%-24%的患者出现C797S耐药突变的问题，第四代EGFR抑制剂正在尝试攻克，包括Blueprint Medicines的BLU-945、Blueprint Medicines的BLU-701等，包括国内药企贝达药业、正大天晴等也在发力中，但最终能否成功研发，还有待进一步观察。阿斯利康多措并举为应对市场挑战、延长奥希替尼的生命周期，阿斯利康采取了多种应对策略，包括开发联用方案以提升治疗效果、探索并解决肿瘤的耐药机制问题等。今年6月，国家药监局批准了奥希替尼第4个适应症——联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗用于EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。该项适应症的获批是基于FLAURA2研究的积极结果：奥希替尼联合化疗相较奥希替尼单药的疗效更优。根据FLAURA2研究结果显示，奥希替尼联合化疗不仅可将疾病进展或死亡风险降低38%，而且中位无疾病进展生存期（mPFS）比奥希替尼单药组显著延长了8.8个月（25.5个月vs.16.7个月），由BICR评估的奥希替尼联合化疗组中位PFS也较奥希替尼单药组显著延长了9.5个月（29.4个月vs.19.9个月）。此外，针对常见的转移部位中枢神经系统，奥希替尼联合化疗组的脑转移病灶完全缓解率也优于奥希替尼单药组（59%vs43%）。奥希替尼耐药机制复杂多样，其中较为常见的是EGFR的C797X突变、MET扩增、HER2扩增等。基于此，奥希替尼开展了多个联合和黄医药MET抑制剂赛沃替尼针对EGFR突变且MET异常NSCLC患者的临床试验，其中由阿斯利康主导的SAVANNAH试验（2/3L EGFRm/MET+NSCLC）进展最快，预计今年底可提交新药上市申请。目前，和黄医药正在中国开展赛沃替尼联合奥希替尼治疗2/3L EGFRm/MET+NSCLC和1L EGFRm/MET+NSCLC适应症的Ⅲ期注册性临床，预计2025-2026年可提交NDA申请。据临床数据显示，赛沃替尼联合奥希替尼在奥希替尼难治的EGFRm NSCLC患者（且伴随高MET异常水平）中取得了9.3个月的mDoR和7.1个月的mPFS，在基线未接受过化疗的患者中取得了9.6个月的mDoR和7.2个月的mPFS，临床数据优秀。图片来源：开源证券研报除一线疗法、联合用药外，阿斯利康还针对奥希替尼拓展适应症范围，开发辅助疗法和不断前移治疗线数，包括IA2-IA3期辅助可切除试验（ADAURA2）、新辅助试验（NeoADAURA）。此外，阿斯利康还在开发EGFR/c-MET双抗ADC药物AZD9592，以解决奥希替尼耐药的问题。目前，AZD9592正处于临床Ⅰ期研究阶段，今年7月底已获得NMPA受理临床申请。结语在肺癌创新药市场的激烈竞争中，各大药企不断推陈出新，期望在这一庞大市场中分得一杯羹。未来谁能在这场较量中脱颖而出，成为下一个肺癌创新药王者，值得期待。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官微2.《ELCC 2024丨群星闪耀，百家争鸣，董晓荣教授点评MARIPOSA-2研究最新数据》，ioncology，2024.03.233.《JAMA+ASCO双肯定，张力教授携国产首创双抗新药展现中国实力｜今日前沿》，中国医学论坛报今日肿瘤，2024.06.174.《和黄医药-0013.HK-小分子创新药为核心，商业化和出海持续兑现-240524》，国信证券5.《疾病控制率达100%！科伦博泰ADC创新药拟纳入优先审评，针对特定肺癌》，医药观澜，2024.08.156.《HER3-DXd在美国获得优先审评资格，用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌患者》，第一三共中国，2023.12.257.华泰证券、开源证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。