报告导读

阿哌沙班作为一种新型的口服抗凝药，‌其诞生之路充满了科研的智慧与艰辛。‌从最初的药物靶点发现——凝血因子Xa（‌FXa）‌，‌到最终开发出一种高效、‌安全的抗凝药物，‌阿哌沙班的研发历程凝聚了辉瑞（‌Pfizer）‌与百时美施贵宝（‌Bristol-Myers Squibb,BMS）‌两家国际制药巨头的共同努力。阿哌沙班首次于2011年5月18日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，之后陆续在美国、日本以及中国上市销售。阿哌沙班的研发成功不仅在于其化学结构的创新，‌更在于其在临床试验中展现出的优异疗效和安全性。‌作为一种新型口服抗凝药，‌阿哌沙班能够直接、‌可逆地阻断FXa的活性位点，‌从而有效预防血栓形成，‌同时降低出血风险。‌这一特性使得阿哌沙班在预防非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞、‌预防深静脉血栓（‌DVT）‌形成等方面具有显著优势。阿哌沙班（Eliquis）2023年全球销售额达到180多亿美元，已经连续三年位居全球小分子药物销售前三。目前阿哌沙班已经为辉瑞（‌Pfizer）‌与百时美施贵宝带来了高达千亿美元的回报。从靶点确认到阿哌沙班结构的确定，总共用了大约10年的时间，但是因为临床前的研究非常扎实，阿哌沙班在临床中进展非常顺利。结合整个研发历程，我们利用ADMET成药性预测平台重新诠释整个研究过程，尤其针对这其中的成药性分析过程。Apixaban研发历程中的关键化合物第一个临床候选化合物DPC423的确定五元含氮杂环的优化策略图片来源：Discovery of 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[3-fluoro-2′-(methylsulfonyl)- [1,1′-biphenyl]-4-yl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (DPC423), a Highly Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa基于先导化合物SA862,研究者主要从结构ⅠⅡⅢ三个方向进行改进，虽然结构Ɪ和结构Ⅱ的化合物表现出优秀的抑制FXa活性，但研究者在后续的成药性研究中发现这些化合物生物利用度很低，而且半衰期很短,进而改变策略，引入碱性较低的苯胺形成结构Ⅲ，基于该结构，设计了一系列的化合物，这些化合物的膜渗透性和生物利用度普遍升高，结合活性数据以及药效研究，最终确定化合物17h（盐型DPC423），具有良好的成药性和药效活性，并推进到临床研究阶段。DPC423在成药性方面，虽然表现较好，但是Vd太大，有可能有体内蓄积的风险，另外AiDMET预测出还有hERG风险,且在后续的动物试验药效研究中，DPC423跟现有的治疗药物相比，并没有明显的优势，这些都促使研究者对该类药物结构进行下一步的改进。AiDMET对DPC423的预测结果图片来源：AiDMET成药性预测平台razaxaban结构的确定razaxaban结构改进图图片来源：Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), a Highly Potent, Selective,Efficacious, and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa前期的研究显示P1结构的改变对化合物的药效活性有积极影响，进一步对P1和P4进行研究，用氨基苯代异恶唑取代DPC423的苯胺P1部分，使化合物对胰蛋白酶和血浆钾激肽具有更高的选择性，另外在P4基团的末端环上添加苯基咪唑杂环，增加溶解度和降低亲脂性，并用二甲氨基甲基取代咪唑的2位降低血浆蛋白结合，使效价、选择性和药代动力学达到最佳平衡，获得化合物11d（razaxaban）。研究者对P4结构的研究时，首先筛出结构11a,分子11a活性最优，渗透性表现也可以。AiDMET对不同P4取代基的预测结果图片来源：AiDMET成药性预测平台接下来对P4部分进一步优化，采用二甲氨基甲基取代咪唑的2位，显示出化合物的血浆蛋白结合率降低，溶解度增加，获得化合物11d（razaxaban），该化合物推进到临床研究。AiDMET对不同咪唑取代基的预测结果图片来源：AiDMET成药性预测平台Apixaban结构的确定重要的吡唑类的FXa抑制剂化合物图片来源：Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), a Highly Potent, Selective,Efficacious, and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa前期研究的化合物均存在酰胺键结构，有可能在体内被水解成吡唑甲酸和联芳胺，后者具有潜在的致突变作用的风险，因而需要避免产生毒性的警戒结构，基于结构变换最小原则，将酰胺环合到吡唑环上，形成并合的杂环结构，以提高活性、代谢稳定性和安全性。氨甲酰结构筛选母核图片来源：Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), a Highly Potent, Selective,Efficacious, and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa研究者结合活性和成药性，确定上图结构，接着对上图中的R结构进行研究，最后确定结构13f，具有较好的渗透性和生物利用度，因此将将氨甲酰基固定，进一步优化。AiDMET对不同R取代基的预测结果图片来源：AiDMET成药性预测平台研究者接着对P4结构进行优化研究，最终获得化合物40（Aripiprazole），体外活性和选择性优于Razaxaban，并且Vd更低，清除率也更低。P4结构模块取代基R的优化以及关键化合物的重要试验指标图片来源：Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), a Highly Potent, Selective,Efficacious, and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor XaAiDMET对重要化合物47、Apixaban、Razaxaban和515a的预测结果图片来源：AiDMET成药性预测平台阿哌沙班的分子结构设计过程精益求精，在早期获得多个活性和成药性较好的化合物时，研究者并未急于开发，而是不断的对活性和成药性进行研究优化，我们利用ADMET成药性预测平台对整个研究过程中的成药性部分进行分析，预测结果与真实筛选结果一致，因此在创新药化合物设计过程中采用ADMET预测平台，整个研究过程时间将会大大缩短。抓住偶然，将偶然转化为必然，利用ADMET成药性预测平台，助力创造下一个医药界的“Blockbuster”。————————————天智药成团队开发的AiDMET成药性预测平台是一款功能强大的分子成药性预测工具，利用人工智能预测模型从分子结构出发全面呈现出一种新化学物质的潜在ADMET成药性参数：从简单的物理化学性质（如氢键能力、分子质量、溶解度和亲脂性等）到完整的ADMET参数预测（例如吸收百分比、生物利用度、清除率、分布体积和半衰期等），能够为新药小分子提供吸收、分布、代谢、排泄、毒性等160多项参数的预测服务，让您的新药设计更高效。AiDMET成药性预测平台已经上线，我们诚邀您体验这一新平台，如有兴趣请联系我们。参考文献：1.Antithrombotic actions of selective inhibitors of blood coagulation factor Xa in rat models of thrombosis.Thromb Res 19962.Rational Design and Synthesis of Novel,Potent Bis-phenylamidine Carboxylate Factor Xa Inhibitors.J.Med.Chem.19983.Design and Synthesis of Isoxazoline Derivatives as Factor Xa Inhibitors.J.Med.Chem.19994.Discovery of 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[3-fluoro-2′-(methylsulfonyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide(DPC423),a Highly Potent,Selective,and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa.J.Med.Chem.2001.5.Structure-Based Design of Novel Guanidine/Benzamidine Mimics:Potent and Orally Bioavailable Factor Xa Inhibitors as Novel Anticoagulants.J.Med.Chem.20036.Discovery of 1-(3′-Aminobenzisoxazol-5′-yl)-3-trifluoromethyl-N-[2-fluoro-4-[(2′-dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]phenyl]-1H-pyrazole-5-carboxyamide Hydrochloride(Razaxaban),a Highly Potent,Selective,and Orally Bioavailable Factor Xa Inhibitor.J.Med.Chem.20057.Discovery of 1-(3′-Aminobenzisoxazol-5′-yl)-3-trifluoromethyl-N-[2-fluoro-4-[(2′-dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]phenyl]-1H-pyrazole-5-carboxyamide Hydrochloride(Razaxaban),a Highly Potent,Selective,and Orally Bioavailable Factor Xa Inhibitor.J.Med.Chem.20058.Discovery of potent,efficacious,and orally bioavailable inhibitors of blood coagulation factor Xa with neutral P1 moieties.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 16(2006)9.Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide(Apixaban,BMS-562247),a Highly Potent,Selective,Efficacious,and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa.J.Med.Chem.2007声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。