报告导读

近日，葛兰素史克（GSK）宣布Blenrep（belantamab mafodotin）的上市申请已获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，与硼替佐米/泊马度胺+地塞米松联合用于复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的二线治疗。Blenrep曾在2020年通过FDA加速批准通道上市，单药用于r/r MM患者的后线治疗，成为首款获批上市BCMA ADC药物。但是，随后因明确验证性Ⅲ期临床DREAMM-3试验（Blenrep单药VS泊马度胺+地塞米松）失败，GSK在2022年11月启动该药在美国的撤市程序。本次GSK提交的是Blenrep联合疗法二线治疗r/r MM，有望让该药起死回生，重新叩开监管的大门。GSK自2022年成功剥离健康消费部门（CHC）后，将目光聚焦生物医药四大核心治疗领域：传染性疾病、HIV、免疫学/呼吸系统疾病、肿瘤学等。其中前三个领域是GSK的优势和主要收入来源领域，而肿瘤学是GSK正在加码和增长最快的板块。根据GSK近日发布的2024半年报，上半年GSK总营收152.47亿英镑，其中肿瘤学产品销售额增长了一倍多，达到6.29亿英镑。而肿瘤学，被GSK给予厚望的便是ADC，以及ADC与其PD-1抗体Jemperli（dostarlimab）的联用方案。目前在血液瘤领域，GSK已有BCMA ADC新药Blenrep，而在实体瘤领域，由于此前缺少布局，GSK选择license in方式快速组建实体瘤ADC管线，先后从Mersana、翰森制药引进HER2 ADC药物XMT-2056、B7-H4 ADC药物HS-20089和B7-H3 ADC药物HS-20093，为未来的实体瘤治疗管线增添了重要筹码。首款BCMA ADCGSK预计销售峰值将达到30亿英镑Blenrep是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的ADC，抗体采用协和发酵麒麟子公司BioWa的POTELLIGENT技术，通过去岩藻糖增强ADCC活性。ADC构建方面，采用非裂解linker偶联auristatin F毒素，Linker从Seagen授权引进。2020年，Blenrep通过FDA加速批准通道上市，用于r/r MM患者的五线及以后治疗，紧接着，该适应症也获得了欧盟委员会（EC）有条件上市许可。图片来源：GSKBlenrep的首次批准是基于一项开放标签、多中心的DREAMM-2临床研究，入组患者均为复发性或难治性，且之前接受过多种治疗方案的多发性骨髓瘤患者，每3周静脉注射一次Blenrep 2.5 mg/kg或3.4 mg/kg。结果显示：Blenrep（2.5mg/kg，Q3W）单药治疗的总缓解率（ORR）为31%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，但在病情缓解的应答患者中，有73%的患者DoR大于6个月。虽然是后线治疗，但Blenrep上市五个月就为GSK带来4300万美元的收入，2022年Blenrep的全年销售额为1.43亿美元。不幸的是，2022年11月，GSK宣布其验证性临床Ⅲ期DREAMM-3试验失败，未达到临床终点。这是一项“头对头”的优效性试验，研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效。结果显示，Blenrep组比对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为11.2个月和 7个月，虽然Blenrep组更长，但不显著。同年12月，Blenrep撤出美国市场。不过，GSK并没有停止这款药物的开发，其在欧盟的销售也仍旧继续。在2024 ASCO大会上，GSK公布了DREAMM-7试验的最新临床数据。结果显示，相较于标准疗法，“Blenrep+硼替佐米+地塞米松”治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，将PFS延长了近3倍（36.6个月 VS 13.4个月），疾病进展或死亡风险降低了60%。另外，在DREAMM-8更新临床数据中，Blenrep+泊马度胺+地塞米松组相对于对照组也表现出显著意义的统计学及PFS获益。中位随访21.78个月时，Blenrep+泊马度胺+地塞米松组的12个月PFS率为71%，对照组为51%。基于DREAMM-7和DREAMM-8临床试验的结果，2024年7月，GSK再次提交了Blenrep（belantamab mafodotin）的上市申请，并获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，与硼替佐米/泊马度胺+地塞米松联用于复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的二线治疗。如果获得批准，Blenrep联合疗法有望改变复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗格局。GSK也对Blenrep重返市场充满了信心，在其最近的投资者会议上，GSK提出了Blenrep的销量峰值可能会达到30亿英镑的豪言壮志。图片来源：GSK官网新机会32亿美元布局B7-H3/H4靶向ADC在实体瘤领域，GSK布局较晚，目前仅有2021年获批的PD-1抗体Jemperli（dostarlimab）和2018年收购TESARO公司所得的PARP抑制剂Zejula两个上市产品，适应症均为妇科肿瘤。2022年，在看到ADC在实体瘤治疗领域的潜力后，GSK也开始大举买进ADC管线，先后从Mersana、翰森制药引进ADC管线，寻找新的突破点。表1. GSK在ADC领域的license-in交易汇总交易时间交易企业交易额交易项目/在研阶段2022年8月Mersana14.6亿美元HER2/STING  ADC新药XMT-2056（临床Ⅰ期，试验已终止）2023年10月翰森制药15.7亿美元B7-H4 ADC药物HS-20089/GSK5733584（临床Ⅱ期）2023年12月翰森制药17.1亿美元B7-H3 ADC药物HS-20093/GSK5764227（临床Ⅲ期）资料来源：博药根据企业公开信息整理2022年8月，GSK 斥资 1 亿美元预付款，以及高达 13.6 亿美元的潜在付款，获得Mersana公司XMT-2056的共同开发和商业化权益。XMT-2056 使用 Mersana 的Immunosynthen平台开发，旨在通过 STING 信号激活先天免疫系统。不过，2023年3月，GSK宣布 XMT-2056 在临床Ⅰ期试验中，发生 5 级严重不良事件（SAE），一名患者死亡。目前，该试验已暂停。2023年下半年，GSK再次出手，两次从中国药企翰森制药引进实体瘤ADC管线。2023年10月，GSK与翰森制药就B7-H4靶向ADC新药HS-20089达成独家许可协议。根据协议，翰森制药收取8500万美元首付款，并有资格收取最多14.85亿美元的成功里程碑付款，及全球净销售额支付分级特许权使用费。GSK获得开发及商业化HS-20089全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。2023年12月，GSK与翰森制药就B7-H3靶向ADC新药HS-20093达成独家许可协议。根据协议，翰森制药获得1.85亿美元首付款，并有资格获得最多15.25亿美元的成功里程碑付款，及全球净销售额支付分级特许权使用费。GSK获得开发、生产及商业化HS-20093全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。B7家族是一组调控T细胞激活和分化的免疫调节配体，会在获得性免疫细胞、先天免疫细胞和多种癌症组织中表达。其中B7-H1即PD-L1，PD-1/L1通路已经在肿瘤免疫疗法当中发挥了重要作用，成为一类基石药物。与PD-L1一样，B7-H3 和B7-H4广泛表达于多种人类恶性肿瘤中，已成为免疫治疗药物开发的热门靶点。HS-20089B7-H4在妇科肿瘤中高表达，HS-20089是一种新型B7-H4靶向ADC，其有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。根据翰森在ESMO 2023上公布的数据，HS-20089在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中显示出33.3%（剂量4.8 mg/kg）和27.3%（剂量5.8 mg/kg）的客观反应率（ORR）。GSK正是看重其在卵巢癌和子宫内膜癌等妇科癌症领域的潜力，以及与GSK公司PD-1抗体Jemperli (dostarlimab）联合应用的潜力。目前HS-20089正在进行用于治疗妇科癌症的临床Ⅱ期临床研究。图片来源：葛兰素史克HS-20093B7-H3在多种肿瘤中广泛表达，HS-20093是一种新型B7-H3靶向ADC，由全人源化的B7-H3单抗与拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷共价连接而成。根据翰森制药在2023 ASCO年会上公布的数据，HS-20093在多种肿瘤类型中显示出临床活性，其中在小细胞肺癌（SCLC）患者中观察到63.6%的客观反应率（ORR），在骨肉瘤/肉瘤中，ORR为17.4%/25%，而且安全性良好。GSK看重其在肺癌、泌尿生殖系统、胃肠道及其他肿瘤的潜在机会。目前该药正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。图片来源：葛兰素史克小结肿瘤学曾经不是GSK的传统优势阵地，但从近期财报来看，肿瘤学产品收入正在快速增长，未来有望成为GSK的主要收入来源。在热门的ADC领域，GSK开发了首款BCMA ADC产品Blenrep（belantamab mafodotin），虽然经历波折，但GSK为Blenrep重新找到了合适定位，其组合疗法在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的临床试验中数据优异，有望在该领域占领重要位置。在更广阔的实体瘤领域，GSK从翰森制药引进B7-H4 ADC药物HS-20089和B7-H3 ADC药物HS-20093，布局妇科癌症、肺癌、泌尿生殖系统、胃肠道等具有巨大潜力的癌种市场，更有望与GSK自家的PD-1抑制剂Jemperli形成强强联合，开辟出全新的治疗路径，为未来治疗格局带来无限遐想与可能。表2. GSK临床阶段的ADC管线研发代码靶点研发阶段：适应症来源belantamab mafodotinBCMA申报上市：复发性/转移性多发性骨髓瘤自研HS-20093/GSK5764227B7-H3临床Ⅲ期：局限期小细胞肺癌 ；复发性小细胞肺癌临床Ⅱ期：复发性骨肉瘤 ；晚期实体瘤 ；广泛期小细胞肺癌 ；转移性去势敏感性前列腺癌 ；软骨肉瘤 ；晚期食管癌 ；头颈部鳞状细胞癌翰森制药管线引进HS-20089/GSK5733584B7-H3临床Ⅱ期：复发性/转移性子宫内膜癌 ；复发性/转移性卵巢癌临床Ⅰ期：晚期实体瘤翰森制药管线引进资料来源：药智数据参考资料：https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-in-multiple-myeloma-application-accepted-for-review-by-the-european-medicines-agency/生物制药小编：行将复活ADC翰森制药：翰森制药宣布与葛兰素史克就B7-H3 ADC药物全球开发和商业化达成独家许可协议翰森制药：翰森制药宣布与葛兰素史克就B7-H4 ADC药物全球开发和商业化达成独家许可协议BiG生物创新社：火速撤市？GSK加速批准的这款ADC，被FDA退货声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。