报告导读

近期，诺华接连公布BTK抑制剂瑞米布替尼（Remibrutinib）的上市申请拟纳入优先审评和8.3亿美元引进Kyorin临床前MRGPRX2拮抗剂两条重磅消息。种种迹象不难看出，诺华慢性自发性荨麻疹（CSU）市场的守擂之战已经打响。1王者守擂慢性荨麻疹（CU）的发病率约为0.05%~3%，而CSU占比约68%。临床主要表现为风团和瘙痒，30%伴发血管性水肿。除皮肤损伤，CSU还会造成更深层的系统影响，提升自身免疫疾病和癌症的患病风险。CSU的一线治疗是H1抗组胺药，但约一半的患者治疗后扔控制不佳，需要其他药物进行后续治疗。从市场规模来看，2024年全球慢性自发性荨麻疹市场规模达到7.7928亿美元，预计到2032年将达到15.4141亿美元，2025年至2032年的复合年增长率为8.90%。随着对CSU认识的加深和治疗需求的增加，这一市场有望在未来几年继续保持增长态势。诺华作为慢性荨麻疹治疗药物市场的领导者，凭借与罗氏合作的Xolair（奥马珠单抗）在此领域称霸多年，风头无两。Xolair是一款抗IgE药物，专门靶向结合并阻断IgE。通过降低游离IgE、下调高亲和力IgE受体、限制肥大细胞脱粒，最大限度地减少敏性炎症级联过程中介质的释放。Xolair上市超20年，2024年销售额依然高达43.43亿美元，同比增长14.29%，位列全球自免药物销售额前十。如此小而美的蓝海市场，自然也引来不少抢食者。其中赛诺菲/再生元合作开发的自免药王IL-4Rα单抗Dupixent（度普利尤单抗）来势汹汹，已在日本斩获CSU适应症并在去年11月向FDA提交了sBLA，用于治疗使用H1抗组胺药控制不佳的成人和12岁及以上儿科患者的CSU，企图挑战奥马珠单抗的“霸主地位”。除了外患还有内忧，Xolair的化合物专利已经到期，配方专利也将在2025年11月到期，国内已有石药的奥马珠单抗类似物获批上市。鉴于对Xolair在CSU市场失去垄断的威胁迫在眉睫，诺华一直有考虑Xolair的接棒产品。诺华和罗氏最初押宝在第二代IgE抗体药奎利珠单抗（Quilizumab）和第三代利格珠单抗（Ligelizumab）上，但后续两者的开发并不顺利，Ligelizumab自2023年下半年以来，已经连续终止了两项3期临床，而Quilizumab则已经“杳无音信”。下一代IgE抗体研发接连受阻，诺华转而将目光锁定在BTK抑制剂领域。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是CSU发病机制中的关键因子，也是B细胞产生自身抗体的关键。抑制BTK可阻止FcεRI介导的肥大细胞活化并破坏自身抗体的产生，从而阻断CSU发病的两个主要病理机制。去年5月诺华迎来好消息，其1类新药口服BTK抑制剂Remibrutinib（瑞米布替尼）用于CSU的两项关键3期临床均达到主要终点。Remibrutinib治疗CSU的过程中表现出持续52周（一年）的显著症状改善，近日在国内递交NDA，有望接棒Xolair成为诺华下一代CSU重磅品种。为了永葆CSU领导者的“基业长青”，诺华正搭建下一代重磅药物梯队，而从外部“寻宝”挖掘有潜力的临床前品种是最佳捷径。此次8.3亿美元引进Kyorin的KRP-M223正好符合诺华的胃口。MRGPRX2是一种主要表达于肥大细胞的G蛋白偶联受体，为了响应MRGPRX2激活，肥大细胞脱颗粒并释放组胺、胰蛋白酶等介质释放，引起荨麻疹伴血管性水肿和强烈瘙痒。而KRP-M223是一种MRGPRX2拮抗剂，用于涉及肥大细胞的过敏性和炎症性疾病，如CSU。KRP-M223虽然尚处于临床前阶段，但作为一种全新机制的药物，前瞻性布局可以增强诺华在此领域的产品厚度，有望筑成差异化竞争优势。2国内多点开花聚焦国内市场，多款针对CSU不同靶点的在研药物正在火热推进。IgE作为CSU的重要靶点，在奥马珠单抗上市的20多年间，仍然缺乏更有效的迭代药物，但这也同样意味着背后蕴含着巨大的市场机会。而在这片土地上，国内IgE抗体药物资产逐渐开始成为市场焦点，其中的佼佼者便有天辰生物的LP-003和济民可信的JYB1904。LP-003是天辰生物研发的新一代抗IgE抗体，在3月2日美国过敏、哮喘与免疫学会年会（AAAAI 2025）上披露了治疗慢性荨麻疹（CSU）的II期临床中期数据，结果显示其关键疗效指标优于奥马珠单抗，且有长效优势。核心数据完美实现疗效与依从性双重突破：在治疗第4周，LP-003组患者瘙痒与风团症状评分（荨麻疹活动性评分UAS7）较基线降幅和实现症状完全消除（UAS7=0）的患者比例已超越奥马珠单抗组；治疗第12周，LP-003组实现症状完全消除的患者比例高于奥马珠单抗组，且患者瘙痒与UAS7评分较基线降幅优于奥马珠单抗组。另外，相比于奥马珠单抗每2-4周一次的用药频率，LP-003每8周给药方案即可维持疗效，大幅提升用药依从性；安全性方面不良事件发生率与安慰剂组无统计学差异。济民可信的JYB1904是一款新型长效的抗LgE抗体，其在奥马珠单抗的基础上，进行了Fc端改造，对轻重链进行人源化突变和翻译后修饰(PTM)位点去除，得到新的轻重链可变区。半衰期两倍以上远超奥马珠单抗（63天vs27天），亲和力是奥马珠单抗的4倍。能够有效阻断IgE与IgE Fc受体(FcεRI)结合，由于大幅延长了血清半衰期，可以减少其注射频次，原本奥马珠单抗的频次是4周或8周一次，而JYB1904有望提升到8周或12周一次。目前JYB1904针对CSU的2期临床专注于评估安全性和有效性，预计将在2026年上半年获得该试验的顶线数据。去年12月，纳斯达克上市公司RAPT Therapeutics以总额近7亿美元获得了JYB1904大中华区外的全球权益，此消息发出后，RAPT公司股价大涨110%，足以看出市场对JYB1904看好。值得一提的是，近日智翔金泰对标度普利尤单抗的重组全人源IL-4Rα单抗GR1802正式启动了CSU适应症的3期临床，这一消息直接刺激其股票盘中上涨了接近6%。c-Kit是慢性自发性荨麻疹的主要效应细胞肥大细胞的主要调节因子，近年来一些针对此靶点的抗体药物也在CSU领域展开探索。国内方面聚焦自免的荃信生物研发的一款针对c-kit靶点的人源化IgG1单克隆抗体QX013N，去年5月获批临床，拟开发用于治疗CSU。QX013N旨在下调下游信号传导并抑制CSU的发展，通过与c-kit特异性结合，抑制肥大细胞的分化、成熟、存活、增殖和脱颗粒，达到消减和耗竭肥大细胞目的，从而用于肥大细胞驱动性疾病（如CSU）的治疗。另外还有翰森制药从麓鹏制药引入的HS-10561胶囊，也拟用于开发治疗慢性自发性荨麻疹，不过并非抗体药，而是小分子BTK抑制剂，今年2月25日才刚获CDE批准临床，仍有待临床试验验证。参考来源[1]《Biopharma在80亿美元适应症上的博弈》佰傲谷BioValley[2]AAAAI.Hives(Urticaria)and Angioedema Overview.https://www.aaaai.org/tools-for-the-public/conditions-library/allergies/hives-(urticaria)-and-angioedema-overview[Last accessed:August 2023][3]Greiner B,Nicks S,Adame M,McCracken J.Pathophysiology,Diagnosis,and Management of Chronic Spontaneous Urticaria:A Literature Review[J].Clin Rev Allergy Immunol.2022 Sep 1.doi:10.1007/s12016-022-08952-y.Epub ahead of print.PMID:36048326声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。