报告导读

近日，欧洲肝脏研究学会（EASL）年会正在召开。舶望制药在大会上以壁报展示了其小干扰RNA（siRNA）创新疗法BW-20507治疗慢性乙型肝炎（简称“慢乙肝”）的I/IIa期临床研究数据。BW-20507是舶望制药基于自主RNAi平台与独特专有技术开发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）信使RNA S区域的siRNA分子。此次壁报总结了BW-20507单药在治疗病毒学抑制及核苷（NUC）初治的慢性乙型肝炎患者中取得的关键研究数据:BW-20507皮下注射，每四周一次，共三剂，可显著降低HBsAg水平，且呈现剂量依赖性，在200mg和400mg剂量组中观察到的最大降幅为2.9~3.2 log10 IU/mL。在基线HBsAg水平低于1,000 IU/mL的受试者中，56%（5/9例）在研究期间出现HBsAg清除。在未同时接受NUC治疗的初治受试者中，同样观察到强有力的HBV DNA抑制。BW-20507突出的抗病毒疗效及良好的安全性与耐受性，为后续临床开发奠定了基础。“这些数据代表着慢乙肝功能性治愈研究的重要进展，尤其令人振奋的是，仅接受三剂BW-20507治疗，部分患者就已出现HBsAg清除，这在其他siRNA单药治疗中极为罕见。这些结果为慢乙肝患者带来了功能性治愈新希望。”基于此次积极结果，舶望制药计划于2025年启动BW-20507的IIb期临床开发。单药IIb期研究预计于2025年第二季度启动，联合治疗IIb期研究预计于第三季度启动，旨在进一步评估BW-20507在实现慢乙肝功能性治愈方面的潜力。1.近3亿人受困扰慢性HBV感染是全球肝脏疾病的主要原因之一，据世界卫生组织（WHO）估计，全世界约有3亿人慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），每年因此导致的死亡人数超过80万。我国是乙肝大国，据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万，慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。实现乙肝治愈一直是近年来乙型肝炎研究领域的难点和热点，更是亿万乙肝患者翘首以盼的福音。但乙肝的治愈目前仍面临一些挑战，通过现有的治疗方法，部分患者可以实现临床治愈（功能性治愈）。临床治愈指停止治疗后仍能保持乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，伴或不伴抗-HBs（乙肝核心抗体）出现，HBV DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在共价闭合环状DNA（cccDNA）。当前，核苷类药物和长效干扰素作为乙肝治疗的常用抗病毒药物，尽管在一定程度上控制了病情，但长期治疗后，能够实现乙肝治愈的患者比例仍不足10%。2.治愈有望近年来，小核酸药物的出现为乙肝的临床治愈带来了曙光。与传统药物相比，小核酸药物具有高度的靶向性，可以通过碱基互补配对原则，与乙肝病毒的mRNA或其他关键RNA序列结合。同时，小核酸药物还能影响cccDNA的转录过程，让cccDNA处于“沉默”状态，从而实现乙肝的功能性治愈，即患者血液中HBSAg消失，乙肝病毒DNA检测不到，肝功能恢复正常，肝脏炎症得到缓解，大大降低肝硬化、肝癌等并发症的发生风险。目前，全球已有多个乙肝临床治愈反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）候选药物正在进行临床研究。临床开发中的ASO和siRNA抗HBV药物图片来源：药智数据其中，葛兰素史克（GSK）的GSK3228836（Bepirovirsen）进展最快，有望在明年上市。其临床试验数据表明，Bepirovirsen在慢性乙肝患者中表现出显著的疗效。在早期的2b期临床试验中，经过24周的治疗，近三分之一的患者实现了体内乙肝病毒关键标志物乙肝表面抗原（HBSAg）和乙肝病毒DNA消失，这意味着将大大减少病毒对肝脏的损害。而且在停药24周后，仍有约10%的患者能够维持这种清除效果，且没有显著的副作用，这表明该疗法并非“短暂压制”病毒，而是有可能实现长期稳定的治疗效果。除了bepirovirsen，GSK还有多款乙肝小核酸疗法在研，例如GSK5637608(原研发代号：JNJ-3989（ARO-HBV）正在进行临床Ⅱ期研究。罗氏公司和Dicerna公司合作开发的siRNA药物Xalnesiran，能够靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组保守区域从而沉默多个HBV转录本，在联合或不联合免疫调节剂的情况下，可能对慢性HBV感染患者有效。目前正在进行临床Ⅱ期研究。另外，国产小核酸药物研发也取得了显著进展。腾盛博药的乙肝siRNA候选药物——BRII-835（Elebsiran）被CDE纳入突破性治疗品种，该药物在2期临床试验中显示出良好的耐受性和显著的HBsAg降低效果。星耀坤泽的乙肝siRNA候选药物——HT-101的1b期临床试验数据显示，所有参与延伸期随访的HT-101给药组受试者在48周时均维持了良好的HBsAg降幅。正大天晴的乙肝siRNA候选药物——TQA-3038正在进行在慢性乙型肝炎患者中的Ib/IIa期临床试验。此外，浩博医药、舶望制药等公司也有乙肝小核酸候选药物进入临床阶段，为广大乙肝患者带来治疗希望。3.结语目前，siRNA等新型疗法为慢乙肝患者临床治愈带来了希望，但临床治愈并非完全治愈。医疗界仍在探索和研发新的方法，希望最终能够找到根治乙肝的解决方案。而对于未感染乙肝病毒的人群，接种乙肝疫苗才是远离感染的良药。参考来源：1.舶望制药官微2.药明康德：旨在功能性治愈乙肝，抗体/siRNA组合疗法最新数据发布3.医麦客：全球首个乙肝功能性治愈疗法有望明年上市，国内近百家小核酸企业百舸争流声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。