报告导读

肿瘤之后，ADC正在抢占另一个千亿市场——自身免疫性疾病。近日，先声药业宣布将在2025年美国免疫学家协会（AAI）年会上公布其IL-4RαADC药物SIM0708用于自免疾病的临床前数据。不久前在港交所上市的ADC新贵——映恩生物也已布局自免ADC，其首款针对自身免疫疾病的BDCA2 ADC新药DB-2304，已完成全球首例健康受试者给药。此外，艾伯维、恒瑞医药也已布局这一赛道。1千亿市场过去几年，抗体偶联药物（ADC）在肿瘤领域取得了巨大的成功，尤其是德曲妥珠单抗（DS8201）刷新了乳腺癌的治疗标准。而现在ADC正在将触手伸到更多领域，例如：自免。自身免疫性疾病（简称“自免”）是一大类疾病，由免疫系统功能异常引起，即人体的免疫系统错误的攻击其正常细胞及组织。目前，约有百种不同类型的自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）等。目前自免是仅次于肿瘤的第二大市场领域，2022年全球自免药物市场规模约达1323亿美元，据弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元。目前自免的主要疗法包括糖皮质激素(也称为类固醇激素)等免疫抑制剂，但这类全身性疗法可能导致严重的副作用和感染。而新兴疗法如生物制剂（如抗TNF、IL-6单抗等）的崛起为自免患者提供了不错的选择，但这类疗法的应答率往往不及全身性免疫抑制剂。理论上，ADC具有精准靶向性，被誉为“魔法子弹”，如果采用ADC的研发策略将类固醇激素靶向递送至免疫细胞，既能利用类固醇的疗效，又可避免阻碍其广泛或长期使用的脱靶毒性。但自免疾病一般是慢性疾病，需要长期治疗，对治疗药物的安全性要求更高。因此，无论是在有效载荷还是靶向抗体的选择上都需要更加谨慎。不过，目前已有多家公司进行了尝试。2谁在领跑？作为自免领域的王者，艾伯维在自免ADC领域也是先行者。ABBV-3373：是首款以糖皮质激素受体调节剂(GRM)为载荷的ADC，由靶向肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的人源化阿达木单抗，通过二肽连接子与新型的高效GRM偶联得到，用于治疗对甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）反应不足的类风湿关节炎（RA）。在一项名为M16-560的多中心、随机、双盲、阳性药对照的Ⅱ期临床试验（NCT03823391）中，46名患者在12周治疗后，ABBV-3373与“药王”阿达木单抗相比具有更好的疗效，具有改善RA患者治疗的潜力，同时与阿达木单抗具有相同的安全性。不过后来由于成药性等问题，艾伯维终止了该药的临床开发。ABBV-154：是艾伯维在ABBV-3373基础上的升级改造的新型ADC。ABBV-154采用了溴乙酰胺-半胱氨酸连接方式增强了ADC的血液稳定性、Gly-Glu可剪切Linker相较于Ala-Ala增加了亲水性、Payload在布地奈德基础上增加了一个磷酸基团从而进一步增加亲水性从而使整个ADC的亲水性及成药性得到了提高。虽然ABBV-154有了更高的治疗潜力，但由于过程中观察到生物标志物的一些变化与较高剂量的系统性糖皮质激素暴露，收益风险比不足，且无法与其他疗法拉开差距，艾伯维在2023年也终止了该药的开发。虽然艾伯维ABBV-3373和ABBV-154两款糖皮质激素为载荷的ADC都遭遇了失败，但没有劝退其他药企在该领域的继续探索。2024年11月，映恩生物宣布，基于其独创的DIMAC平台研发的首款针对自身免疫疾病的BDCA2 ADC新药DB-2304，已获得临床试验备案许可，并完成全球首例健康受试者给药。DB-2304是全球首款靶向BDCA2靶点的免疫调节型ADC，也是全球首款针对系统性红斑狼疮(SLE)的ADC。它利用BDCA2抗体的特异性将药物递送到浆细胞样树突状细胞（pDC），不仅具备抗体本身的治疗效果，还叠加了小分子免疫抑制剂的强效调控效果，能够在实现高效免疫调节的前提下减少传统糖皮质激素系统暴露，实现更好的治疗效果和安全性。在2024年美国免疫学家协会（AAI）年会上，映恩生物以壁报形式公布了DB-2304临床前研究结果。研究表明，DB-2304对pDC中的I型IFN基因和促炎细胞因子具有显著的体内外抗炎作用。且DB-2304表现出良好的安全性。这些发现有力地支持了DB-2304的未来临床研究。根据药智数据，映恩生物已于2024年在澳大利亚启动了DB-2304的1期临床研究，今年在国内也获批了临床，适应症为系统性红斑狼疮。图片来源：药智数据继映恩生物之后，先声药业将在2025年美国免疫学家协会（AAI）年会上以壁报形式展示其自免ADC药物SIM0708的临床前数据。SIM0708为先声药业自研新型抗体药物偶联物（ADC），将IL-4Rα抗体与专有的糖皮质激素载荷偶联，且引入了半衰期延长的设计。白介素-4受体α（IL-4Rα）是特应性皮炎等自免疾病的关键治疗靶点，也是新任自免领域“药王”Dupixent(度普利尤单抗)的作用靶点。先声药业选择IL-4Rα抗体与糖皮质激素偶联，体现了差异性。据先声药业新闻稿，SIM0708在临床前研究中表现出强效的糖皮质激素受体激活和B细胞活化抑制作用，对小鼠皮炎模型起效迅速且疗效优于抗IL-4Rα抗体。与口服泼尼松龙相比，SIM0708治疗窗更大，安全性良好，有望开发成为一种比现有疗法更安全有效的抗自免疾病新药。此外，礼来、恒瑞医药也公开过IL-4R抗体偶联糖皮质激素的自免ADC专利。其中恒瑞医药的IL-4R靶向自免ADC，开发了可吸入的给药方式，提高药物依从性。另外，恒瑞医药还公开过一项CD40 ADC专利，该CD40 ADC主要探索治疗自身免疫性疾病的用途。3结语ADC的本质是一种具有精准靶向识别功能的复杂药物，可以将载荷精准递送至病变细胞或组织，实现疗效与安全性双优。其载荷并不仅限于杀伤肿瘤细胞的化疗药物，也可以是治疗其他疾病的相关药物，如糖皮质激素，意味着ADC在非肿瘤领域也有很大的应用潜力。在自免领域，已有艾伯维、映恩生物、先声药业、恒瑞等公司布局。虽然目前ADC在自免领域仍处于探索阶段，面临着成药性、收益风险比等诸多挑战，但这些挑战也意味着巨大的机遇。随着技术的不断进步和研发的深入，未来ADC有望成为自免治疗的主流选择之一。参考资料：1.先声药业：先声药业4项自免创新药临床前数据将登录2025AAI2.映恩生物：全球首创自免ADC药物完成首位受试者给药3.华经产业研究院：2024年全球及中国自身免疫性疾病药物行业现状及展望4.华人抗体：突破边界：ADC在非肿瘤领域的探索5.Doi:10.3969/j.issn.1672-3384.2022.09.0106.津津药道：糖皮质激素受体调节剂（GRM）作为ADC Payload：艾伯维的探索7.胖猫的生命科学札记：ADC治自免，噱头还是良药？8.https://aai.secure-platform.com/site/solicitations/102001/sessiongallery/94391/application/43069.医药笔记：恒瑞、映恩：布局自免ADC声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。