报告导读

曾经的“不可成药”靶点，如今各大药企眼中的香饽饽，KRAS的华丽转身从2021年安进的Sotorasib登场开始。随后，国内药企的反应极其迅速，纷纷快速入局，来自中国的研发力量几乎占据了半壁江山，首个国产KRAS抑制剂何时上市备受瞩目。历经三年多的等待，信达生物带来重磅喜讯，宣布旗下氟泽雷塞（达伯特）获得NMPA批准上市，顺利摘得国内首个KRAS抑制剂桂冠。突变类型众多，首个国产从G12C亚型突围RAS基因是一种重要的致癌基因，其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS是RAS家族的三个亚型（KRAS、HRAS和NRAS）之一，且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变，是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，研究表明，近90%胰腺癌、30%-40%结肠癌、15%-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变。因肿瘤组织类型的不同，KRAS的突变体也种类繁多，包括G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等亚型。例如KRAS突变在肺癌中占比为15%-30%（大多为NSCLC）中，不同类型突变占比不同，其中G12D突变比例约占26%，G12V突变比例约占20.7%，G12C突变比例约占13%。在所有KRAS的突变体中，G12C亚型的突变中占并非最大，但却率先带领KRAS家族走出“不可成药”困局，是名副其实的KRAS家族大功臣，信达生物也是从G12C切入。刚获批的氟泽雷塞是一款高效口服的KRAS G12C抑制剂，2021年9月，信达生物以3.12亿美元总价从劲方医药手里引进，获得了氟泽雷塞在中国地区的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。本次氟泽雷塞获批是基于一项在中国开展的临床II期单臂注册研究（NCT05005234）结果。该注册研究最新结果于国际学术期刊《胸部肿瘤学杂志》全文发表，结果显示，氟泽雷塞总体耐受性良好。截至2023年12月13日，共有116例NSCLC受试者纳入分析。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解率（cORR）达49.1%(95%CI:39.7-58.6)；疾病控制率（DCR）达90.5%(95%CI:83.7,95.2)。中位缓解持续时间（DoR）未达到。中位无进展生存期（PFS）9.7个月（95%CI:5.6-11.0），中位生存期（OS）尚未达到。氟泽雷塞上市后，信达生物不仅迎来第11款产品，也成功在暗流涌动的KRAS赛道突围。命途多舛，KRAS G12C研发依旧火爆KRAS G12C抑制剂瞄准的是非小细胞肺癌（NSCLC）这个大市场，从目前已上市药物及在研KRAS G12C来看，几乎都是以NSCLC作为首发适应症。目前全球范围内仅有的两款KRAS抑制剂获批上市，分别为安进的Sotorasib和BMS的Adagrasib，均为KRAS G12C靶向药物，其中Sotorasib获批用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，Adagrasib用于治疗转移性NSCLC患者。不过这两款KRAS G12C抑制剂上市之后并没有想象中的如鱼得水，Sotorasib在2021年、2022年以及2023年的销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元，远低于市场预期；Adagrasib在2023年Q1-Q3仅仅拿下0.36亿美元的销售额，后被BMS全面接手并商业化，2024Q1卖出2100万美元。追根究底，Sotorasib与Adagrasib的销售表现不尽人意，或与这两款药物本身的临床研究数据有关。Sotorasib与adagrasib单药注册性研究显示，两款药物的二线治疗NSCLC的客观缓解率（ORR）在40%上下，中位PFS约为5～6个月；而NSCLC的其他重要靶点如ALK和EGFR等的靶向药物的ORR可达70%以上，PFS超12个月。因此Sotorasib与Adagrasib销售表现并不能代表整个KRAS G12C市场的前景，另外，NSCLC是肺癌最常见的病理类型，约占所有肺癌的85%，拥有极其广阔的市场，目前KRAS G12C抑制剂的研发依旧热火朝天。据不完全统计，全球大约有70个以KRAS为靶点的在研项目，有一半以上的试验均围绕KRAS G12C抑制剂开展，其中进入临床Ⅱ期及以上阶段（含上市药物）的NSCLC适应症相关的KRAS G12C靶向药物管线有10条。表1 全球在研KRAS G12C抑制剂（部分）数据来源：公开数据整理在国内，除了刚上市的氟泽雷塞，整个KRAS G12C抑制剂赛道来到爆发前夜，正大天晴/益方生物的格舒瑞昔已于2023年12月申报上市，有望于2024年Q4获批；加科思的戈来雷塞也在2024年5月递交了上市申请，有望于2025年Q2获批。此外，安进的Sotorasib（索托拉西布）目前已在国内进入治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床阶段；BMS的Adagrasib（阿达格拉西）也正在国内开展治疗非小细胞肺癌、结直肠癌的Ⅲ期临床。信达生物胜算几何？虽然信达生物抢先一步，推进氟泽雷塞率先突围，但是除了要面对大量KRAS G12C追兵的穷追猛打，当前国内外的KRAS抑制剂赛道正处于一个快速扩张的关口，除了爆火的靶向KRAS G12C抑制剂，KRAS的其他突变如G12D、泛KRAS抑制剂纷纷到场踢馆。表2 KRAS G12C、泛KRAS抑制剂在研情况（部分）数据来源：公开数据整理G12C亚型在所有KRAS突变中占比并不是最大的，还有更为普遍的G12D和G12V突变等，相关靶向药物的开发或将撬动更大的市场，因此G12D是很多药企锁定的一个大热方向。目前全球靶向KRAS G12D的抑制剂的研发最高阶段为临床II期，国内恒瑞医药跑得最快，其KRAS G12D抑制剂HRS-4642已进入临床I期，在2023 ESMO年会上公布了其I期研究的阶段性结果，在已入组的18例受试者中，1例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8%的受试者靶病灶缩小。对于达到DCR的患者，中位治疗持续时间为2.4个月，50%左右的患者仍在接受治疗。除恒瑞医药的HRS-4642，还有2款国产KRAS G12D抑制剂已经开始崭露头角，在临床前阶段就获得海外玩家的青睐。去年8月，劲方医药与Verastem Oncology合作开发包括G12D抑制剂GFH375在内的3款RAS通路靶向药，协议总额超过6.25亿美元，目前处在临床I/II期临床；去年11月，祐森健恒与阿斯利康就KRAS G12D抑制剂UA022达成超4亿美元合作。此外，由于KRAS G12C、KRAS G12D等靶向药物只能针对该种突变的癌症患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，因此开发一款能对所有KRAS进行“通杀”的KRAS抑制剂也被提上日程。今年7月，泛抑制剂吹响了进击胰腺癌领域的号角，Revolution Medicines的Pan-RAS(ON)抑制剂RMC-6236公布了令人振奋的I期数据，单药二线治疗KRAS G12X突变胰腺导管癌（PDAC）患者的ORR为27%，疾病控制率达87%，即将进入临床Ⅲ期。整体来说，基于KRAS G12C的国内追兵将至，氟泽雷塞的市场独占期并不会太久，同时KRAS G12D、泛KRAS等不断崛起，信达生物未来面临的竞争并不轻松。结语据弗若斯特沙利文预测，全球KRAS突变阳性药物市场将快速增长，从2022年的7亿美元增长到2030年的148亿美元，期间复合年增长率为47%；预计中国KRAS突变阳性药物市场在药物获批后将快速增长，从2024年的6亿元增长到2030年的215亿元，期间复合年增长率为82.6%。市场前景注定KRAS抑制剂的会让诸多企业着迷，从G12C到G12D，再到Pan-KRAS，围绕KRAS深耕的开发方向越来越多元化，竞争将不断升级。首个国产KRAS抑制剂登场值得庆祝，至于信达生物能走多远，谁将成为下一个突围者，拭目以待。参考资料：1、《2023年12月第四周创新药周报-附小专题KRAS G12C靶点研发概况》西南证券2、《KRAS G12C抑制剂迎来国产化时代》药怪站住3、《KRAS抑制剂竞速赛：巨头诺华掉队，隐秘战线暗流涌动》CPHI制药在线声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。