报告导读

RNAi技术通过精准调控肥胖相关基因表达，直指GLP-1药物核心短板。凭借“减脂不掉肌”的颠覆性优势，RNAi疗法正强势叫板GLP-1千亿市场“霸权”！01小核酸疗法浪潮已至小核酸疗法，尤其是siRNA（小干扰RNA）技术，凭借其独特的基因沉默机制与持续革新的递送技术，共同推动治疗领域从罕见病向慢性病拓展，引领生物医药领域的第三次创新浪潮。从技术原理看，siRNA通过RNA干扰（RNAi）机制实现精准基因沉默。其双链结构中，引导链（反义链）被装载至RISC复合物后特异性结合靶mRNA并引导降解，从而阻断致病蛋白表达；而客链（正义链）则发挥保护性递送功能。尤为关键的是，RISC复合物可循环利用，单个siRNA分子能持续切割多个mRNA靶标，赋予药物长效作用特性（图1）。这一机制突破传统药物局限，使以往“不可成药”的靶点成为可能，显著拓宽适应症范围。图1 siRNA的作用机制和特点图片来源：参考资料[1]产业发展进程印证了siRNA技术突破的转化效率。2018年全球首款siRNA药物Patisiran获批，标志着RNAi疗法正式落地；2019年GalNAc偶联递送技术药物Givosiran上市，则通过高效肝靶向性和缓释特性，系统性解决早期siRNA的稳定性和毒性问题；2020年降胆固醇药物Inclisiran获欧盟批准，更将适应症从罕见病延伸至心血管慢性病领域，开辟全新市场空间。表1 全球获FDA批准上市的siRNA药物数据来源：药智数据、公开资料整理迄今为止，全球已有7款siRNA药物获FDA批准上市，除首款药物使用LNP作为递送系统外，其余6款均采用GalNAc递送系统，充分验证该技术平台的临床优势，其皮下注射给药方式兼具长效性与安全性，肝脏靶向效率超过90%，为肝源性疾病提供变革性治疗方案。此外，市场增长数据进一步佐证小核酸药物产业爆发趋势。据Evaluate Pharma统计，全球siRNA药物市场规模已突破50亿美元，预计2030年将达到200亿美元。这一增长动能不仅源于现有肝靶向药物的成功，更得益于技术迭代带来的治疗疆域扩张。随着新型递送系统开发，siRNA疗法正突破肝脏局限，向肾脏、中枢神经系统及肿瘤等多器官疾病拓展，为产业持续注入发展潜力。02锁定肥胖“黄金靶点”近年来，基于大规模人类遗传学研究，科学家成功锁定多个经遗传验证的肥胖治疗“黄金靶点”，为开发新一代减重疗法提供了全新方向。GPR75的致病性突变是降低肥胖风险的重要遗传因素。2021年Science期刊上发表的一项覆盖64.5万人的外显子组测序研究揭示（图2）：携带GPR75功能缺失突变的个体（约1/3000）平均体重减轻5.3公斤，肥胖风险降低54%。机制研究表明，GPR75在下丘脑食欲调节神经元中高表达，调控能量摄入平衡。动物实验进一步证实，敲除GPR75基因的小鼠在高脂饮食下体重增长率降低44%，且葡萄糖耐量和胰岛素敏感性显著改善。图2 基于外显子组测序的bmi相关基因发现图片来源:参考资料[2]无独有偶，2022年在Nature Communications上发布的一项遗传学研究发现，INHBE功能缺失突变携带者呈现低腰臀比（即腹部脂肪减少）、低甘油三酯和高密度脂蛋白升高等代谢改善特征。INHBE和ALK7同属TGFβ超家族，构成肝脏与脂肪组织间的代谢调控轴。INHBE在肝脏中表达，其产物激活素E（Activin E）分泌入血后，结合脂肪细胞表面的ALK7受体，激活Smad2/3信号通路，进而抑制脂肪分解、促进脂质储存并诱导胰岛素抵抗（图3）。图3 由INHBE基因编码的肝激活素E调节脂肪组织的能量稳态图片来源：参考资料[3]另外，脂蛋白脂肪酶（LPL）对于甘油三酯（TG）代谢和脂肪分布具有重要作用，ANGPTL3/4/8通过精细调控LPL活性，决定TG的存储与利用。其中ANGPTL3在肝脏持续表达，抑制LPL活性，升高血浆VLDL水平，促进动脉粥样硬化。机制研究表明：禁食时ANGPTL4上调，抑制白色脂肪组织（WAT）中LPL，促使TG被心脏和肌肉利用；进食时ANGPTL8上调，与ANGPTL3形成复合物抑制肌肉LPL，驱动TG向WAT储存。因此，ANGPTLs亦成为国内外企业争相布局的新一代降脂药物潜在靶点。03动了GLP-1的蛋糕小核酸药物正以颠覆性姿态切入千亿减重市场，直指当前GLP-1受体激动剂的临床缺陷与市场空白。2024年司美格鲁肽全球销售额高达292.96亿美元，替尔泊肽增速近220%，印证GLP-1类药物的统治地位。然而其痛点显著，停药后体重反弹率超80%，且减重同时伴随约25%-40%肌肉流失，导致代谢率下降和虚弱风险。针对这些短板，以RNAi为核心的小核酸药物通过全新机制破局。数据显示，目前全球20款小核酸减重管线中，6款已进入I期及以上临床阶段，另有14款处于临床前研究阶段（图4）。图4 RNAi药物治疗肥胖在研管线图片来源：Sleuth Insights在众多靶点中，INHBE被视作减脂的潜在“黄金靶点”，沉默INHBE可激活脂肪分解通路。临床前数据显示，INHBE-SiRNA单药减重效果媲美司美格鲁肽，同时肌肉保留率提升超90%。Arrowhead的ARO-INHBE在食蟹猴模型中单次给药实现靶点敲低持续85天以上，脂肪量显著下降。此外，长效性是小核酸药物的另一显著优势。例如，Alnylam基于GEMINI平台支持3-6个月皮下注射一次，Wave的WVE-007给药频次仅为1-2次，这突破了GLP-1需每周注射带来的依从性瓶颈。尤为关键的是，小核酸药物与GLP-1显示出协同增效潜力，二者联用可形成“减脂-抑食”双通路。Wave实验表明，其INHBE siRNA联合司美格鲁肽使小鼠减重效果翻倍，并在GLP-1停药后阻遏了83%的体重反弹。Arrowhead更将ALK7 siRNA与替尔泊肽的联用方案直接纳入I/IIa期临床试验设计。在激烈的研发竞速中，技术平台已成为决胜关键。Arrowhead凭借TRiM递送系统实现脂肪组织靶向，同时推进ARO-INHBE和ARO-ALK7双管线；Wave利用GalNAc偶联技术使WVE-007于2025年启动INLIGHT I期试验，预计年内公布人体数据；Alnylam则借力GEMINI多靶点平台布局INHBE组合疗法。04结语尽管小核酸药物来势汹汹，但随着入局者持续增加，行业竞争门槛正快速提升，吃到这块蛋糕的难度正不断升级。小核酸企业需在递送效率和成本控制上持续突破，方能在千亿市场中分羹。参考资料[1]药智数据[2]Ahn,I.,Kang,C.S.&Han,J.Where should siRNAs go:applicable organs for siRNA drugs.Exp Mol Med 55,1283–1292(2023).[3]https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abf8683[4]https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/d8586ad7-50f8-4973-9576-e49542a893e7[5]https://www.linkedin.com/声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。