报告导读

GLP-1药物是目前医药领域最热门的开发项目，除诺和诺德的Wegovy, Ozempic和礼来的Zepbound, Mounjaro之外；还有一系列GLP-1受体激动剂或者GLP-1受体共激动剂喷薄欲出，包括辉瑞的Danuglipron（小分子）， 阿斯利康的ECC5004（小分子）， 礼来的retatrutide（多肽）， 西兰制药和勃林格殷格翰的survodutide（多肽），以及Amgen的MariTide（maridebart cafraglutide，抗体多肽偶联物）等在内。值得注意的是，GLP-1受体激动剂作为减肥领域的“龙头”产品，市场增速飞涨。据相关分析师预测2030年减肥药市场将达800亿至1000亿美元。然而，GLP-1受体激动剂类减肥药物在不良反应、停药后体重反弹等方面仍存在诸多待改进之处。为了应对这些问题，新一代减肥药物亟需引入新的药物作用机制（MOA，Mechanism of Action），以弥补GLP-1药物在减重适应症方面的不足。在日益繁荣的减肥药物市场中，新产品需凭借显著优势脱颖而出，以实现有效竞争。制药企业已意识到，在GLP-1受体激动剂药物研发中过度依赖“me  too”策略可能导致发展困境。因此，对于有志于布局减肥药市场的制药公司而言，研发具有新型靶点和作用机制的药物至关重要，而在Wegovy和Zepbound等卓越产品的背景下，“me  better”策略或为更为明智的选择。10余款新型GLP-1激动剂2024将公布最新临床研究数据在2024年的减肥药研发领域，除上述介绍的几款GLP-1受体激动剂外，一些具有创新作用机制的非GLP-1受体激动剂（包括多受体共激动剂）亦备受瞩目。这些药物的临床数据预计将于2024年揭晓，表1总结了这些非单纯GLP-1药物的作用机制及临床数据。表1. 2024年有临床数据的减肥药数据来源：药智数据、企业公告等公开资料APH-012 （远端空肠释放葡萄糖珠，口服递送）正在进行一项 2 期概念验证研究，对 174 名肥胖症患者进行评估，并针对肥胖症和糖尿病前期进行研究，预计将于今年3月公布临床结果。APHD-012 的作用机制是模仿旁路手术（bypass surgery）的代谢益处，同时避免负面副作用，并包含远端空肠释放葡萄糖珠。Shionogi 的口服单酰基甘油酰基转移酶 2 (MGAT2) 抑制剂S-309309是另一项新型非 GLP-1受体激动剂肥胖症候选药。MGAT2 在小肠中高表达，促进单酰基甘油和酰基辅酶 A 转化为二酰基甘油，显著影响器官内的脂质代谢（图2）。据公开资料显示，S-309309对 365 名肥胖参与者进行的 II 期试验预计将于 6 月得出结果。图2. S-309309减肥作用机制。图片来源：ShionogiBimagrumab是一种全人源单克隆抗体，能够结合激活素Ⅱ型受体（ActRII），通过这种机制阻止ActRII的自然配体对骨骼肌生长所产生的下调作用。ActRII拮抗剂还促进了骨骼肌以外的作用，包括对褐色脂肪组织（BAT）分化和活动的影响。不仅显著减少了总体脂肪量，还增加了瘦体重，并改善了胰岛素敏感性。Bimagrumab可能代表治疗肥胖及相关代谢紊乱患者的新方法。在一项 Ⅱa 期研究中，根据 2023 年 1 月 12 日发布的 48 周数据，bimagrumab 使肥胖和 2 型糖尿病患者的瘦体重增加了 4.5%，同时脂肪量减少了 21.9%。Versanis Bio 的 bimagrumab的 Ⅱb 期试验 (NCT05616013) 预计将于今年6月份公布。而值得提及的是，Versanis 在2023年8月被礼来以19.25亿美元收购。Bimagrumab 的给药频率可能低至每年仅五次，可以显著减轻了患者的治疗负担。诺和诺德的CagriSema是胰淀素类似物cagrilintide 和semaglutide的联合疗法。诺和诺德正在 III 期 REDEFINE 1 试验 (NCT05567796) 中研究其减肥效果，预计 12 月得出结果。CagriSema肩负着诺和诺德减肥药推陈出新的重大使命。双/三受体激动剂新型减肥药趋势双受体共激动剂也是减肥药发展的趋势之一，通过同时靶向两个甚至三个受体，来实现减肥和其他代谢调控的精准平衡。礼来的tirzepatide就是GLP-1/GIP双受体共激动剂，在有效性和安全性上都有非常好的表现。CT-388 和 CT-868是罗氏于 2023 年 12 月以 27 亿美元收购 Carmot Therapeutics 所得的正在在开发的两种 GIP/GLP-1受体共激动剂。两种双受体共激动剂疗法都是皮下注射，但CT-388是每天注射一次，而CT-868是每周注射一次，目前CT-868正在针对1型糖尿病肥胖患者进行评估。双激动剂可以通过作用于两个靶标来提高治疗肥胖症的功效，从而促进胰岛素分泌和脂质代谢；此外，其可减少胃排空，从而减少食物摄入并导致体重减轻。有分析师预计，到 2026 年GIP受体激动剂的销售额将超越GLP-1受体激动剂。其他正在开发中靶向受体的药物候选物包括安进公司的 AMG-133（maridebart cafraglutide，MariTide），该药物正处于肥胖症的Ⅱ 期研究中。其第一阶段结果显示，最高剂量 12 周后体重减轻达 14.5%。AMG-133的独特性体现在其结构，即两个GLP-1受体激动剂多肽分子连接至一个抗GIP抗体。这与大多数其他药物，例如礼来的双重激动剂Mounjaro不同，AMG-133既是GLP-1受体激动剂也是GIP受体拮抗剂，其作用机制别具一格。人们担忧，抑制GIP受体可能对糖尿病患者血糖水平产生影响，这也是即将进行的2期临床试验研究之一。值得注意的是，AMG-133表现出停药后反弹不明显的特点，因此受到了业内广泛重视。此外，其抗体多肽偶联物模式颇具创新性，有望成为“规则改变者”。分析师表明，未来的减肥药发展将更多地寻求双受体激动剂和三受体激动剂，“这将成为公司在肥胖领域开发疗法的必由之路”。dapiglutide是Zealand Pharma 正在开发的一种双重激动剂 ，其靶向 GLP-1和 GLP-2受体，其 Ⅱ 期试验预计将于今年 6 月下旬公布。而礼来的retaglutide同时靶向三个受体，即GLP-1受体、GIP受体和Glucagon受体，因此被称作“3G减肥药”。它已经表现出了非常强劲的减肥数据。Ⅱ其数据最高剂量48 周平均体重高达 24.2%，可以说retaglutide寄托了更大的期望，预计将在2027年上市。小结在抑制食欲的基础上，人们还在持续研究各类减肥策略。未来，肥胖治疗的核心将转向提升能量消耗。实现此目标的一种途径是尝试增加“棕色脂肪”的含量，这种脂肪可有助于消耗多余的能量。此开发思路的挑战在于，如何仅通过激活相关的β3－肾上腺素能受体，而非引发血压升高的其他β受体来刺激棕色脂肪的生成。参考资料：Lilly Completes Acquisition of Versanis Bio. Eli Lilly Press Release. 14. 08. 2023.Heymsfield, S. B. et al. Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity. JAMA Netw Open. 2021 Jan; 4(1): e2033457.AMGEN PRESENTS NEW AMG 133 PHASE 1 CLINICAL DATA AT WCIRDC 2022. Amgen Press Release. 12. 01. 2022.Maragkou, I. Biotechs ride obesity drug wave with novel approaches that go beyond GLP-1RAs. Pharmaceutical Technology. 15. 02. 2024.声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。