夜尽天明
今天凌晨,康方生物放出重磅消息:其管线AK112(依沃西单抗)头对头对比Keytruda(K药)一线治疗PD-L1阳性NSCLC的三期临床试验达到PFS主要终点,显示强阳性结果。
此次击败K药,将会打开PD-1/VEGF双抗的一个新纪元。
01
后线治疗NSCLC的舆论反转
事实上,大部分投资者和医药界人士皆对康方的AK112抱有非常大的期待,如果说卡度尼利商业化是康方生物验证自我的“开胃小菜”,那么AK112的商业化进程就是康方生物实现盈亏平衡的“饕餮大餐”。
AK112这款药物不仅在国内备受关注,在大洋彼岸也曾掀起BD热潮。2022年12月,康方生物与summit达成了一场巨额的BD交易:授予其于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西的独家许可权。这场BD交易的首付款就是5亿美元,而潜在交易总金额,达到了50亿美元。
但就在上周五,该药二线治疗NSCLC的III期临床数据出来的那一时段,股价却在一小时之内暴跌超过42%,临床数据不及预期,一时成为投资人恐慌的来源。但是,HARMOIN-1的临床试验数据真的不及预期吗?
而事实上,大多数人之所以会如此解读,是因为简单地把AK112的HARMOIN-1与信达的信迪利单抗临床数据做了线性对比。而如果再进一步解读,数据又如何呢?
HARMOIN-1的试验组和化疗对照组的中位无进展生存期(mPFS)分别为7.06月vs 4.80月,而客观缓解率(ORR)分别为50.6%vs 34.4%。而信迪利单抗的III期临床——ORIENT-31研究设置了3个组,对照组为PD-1+化疗、化疗单独治疗组。三组mPFS分别为7.2个月、5.5个月(4.5,6.1)和4.3个月。其ORR为43.9%、33.1%和25.2%。如果但看mPFS增量的话,那么确实信迪利单抗略胜一筹。
但如果再往深处挖,数据又如何呢?从患者基线数据来看,可以窥见端倪。
AK112入组的主要是经过三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者,占比为86%,ORIENT-31入组的患者主要是经过一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者,占比77%,而接受过三代TKIs治疗的患者比例在34%-39%之间。
也就是说,患者基线数据来看,二者根本就不在一个起跑线上。AK112的患者86%都是经过了三代TKI治疗的患者,而信迪利单抗试验中,经过三代TKI治疗的患者不到40%,两场试验受试者的身体机能状态根本不在一个水平,疾病进程也根本不同,如此线性对比,未免有失公允。
而比较客观的指标,是HR:风险比值。其受到个别患者状态的影响较小,并且可以通过单变量或者多变量COX模型进行校正,可包含的协变量包括年龄、性别、疾病分期和体能状态等方面。而在HR数据上,AK112的HR为0.46,而信迪利单抗为0.51。在该数据上,AK112更胜一筹。
而CDE也在当日给出了它对AK112在该适应症上的的判决:获批上市。二线治疗NSCLC的这一仗虽有波折,但现在来看,是康方打赢了。
02
头对头击败药王,
划时代的开拓者
5月31日凌晨两点,康方放出了HARMOIN-2试验中头对头击败K药的消息,时间越晚,事越大。
当晚,获得AK112全球大部分地区商业化权益的美国biotech——summit股价瞬间爆拉,当日便股价大涨272%,市值达到77亿美元。
站在我们今天的视角去看K药,应该说它象征着一个时代——一个用PD-1药物在肿瘤治疗领域大放异彩、成为主流疗法的时代。
K药的获批已经十年前的故事了,那时癌症还是小分子靶向药的天下,免疫疗法的市场当时正如雨后春笋,正在商业化的初步成长期。而K药正是第一个获批上市的PD-1抑制剂。2014年9月,FDA加速获批其上市,用于治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。
而之后其在适应症的拓展也按下了加速键,从黑色素瘤到结肠癌,从肺癌到乳腺癌,它在肿瘤适应症领域的大放异彩,也为绝大多数的癌症患者的生命按下了延长键。截止2024年2月,根据药智数据的统计,目前K药在全球范围内已获批近40项适应症。
而适应症上的拓展,带来的是销售额上的不断拉升。上市十年,K药终于在2023年这年,击败了上一代药王修美乐,登上了新一代销售额冠军的宝座。
而AK112作为PD-1/VEGF双抗,它的使命本就是升级迭代,开创新的时代——属于双抗的时代。
在2022年9月,AK112一线治疗PD-1表达阳性NSCLC就被CDE纳入了突破性疗法。从早期临床数据来看,其小样本临床已经展现了对比K药的明显优势,其单臂试验中DCR达到了100%,而ORR达到了53.8%,非头对头的数据中超过了K药48%的ORR。这也是其有勇气开展III期大临床与K药头对头试验的原因。
如今,梦已圆满。根据今日康方生物凌晨的公告,在HARMONi-2临床试验中,AK112组相较于K药组显著延长了患者的无进展生存期(PFS),风险比(HR)显著优于预期。AK112成为了目前全球首个且唯一在III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。
而更详细的数据将会在后续的学术会议中展现给各界人士。但目前可以清楚的是,该项临床试验的患者基线是非常符合真实世界数据的:入组的398例受试者中,PD-L1 TPS 1-49%占比为57.8%,PD-L1 TPS≥50%占比为42.2%。
而安全性上,也成为了康方生物宣传的主要热点。PD-1/VEGF双抗的安全性,目前来看要优于两种单抗联用。
03
面向未来,
商业化可期
AK112的第一个适应症在5月24日获批上市,康方生物信奉“兵贵神速”,马上开展了其商业化的进程。作为头对头击败药王的药物,其销售预期,自然受到各界人士的期待。
据民生证券预测,在非小细胞肺癌耐药适应症方向的PD-1药物渗透率上,2023年PD-(L)1相关药物渗透率假设为5%,至2032年可以逐步提升至35%;而在一线治疗方向的渗透率上,2022年渗透率假设为55%,至2032年可逐步提升至79.5%。
AK112的在NSCLC耐药的后线治疗适应症上,市占率的假设可以给到30%,这个数据目前来看确实较为客观,其主要依据是目前后线治疗药物的匮乏,奥希替尼耐药后良药太少。而PD-L1阳性非小细胞肺癌适应症上,其给的市占率峰值假设是10%;一线治疗鳞状NSCLC上,其给的市占率峰值假设是12.5%。
而年治疗费用上,AK112的年治疗费用假设大约是30万元,比信迪利单抗的21.77万元,略高,2025年进医保,假设降价50%,后续医保续约陆续降价。
最后的销售额预测上,NSCLC耐药的后线适应症销售峰值可以达到26.15亿元,而其总的销售峰值,将在2030年达到81.5亿元。
图片来源:民生证券研究所
此外,该销售额峰值都算了研发成功系数的折价,而现在该药临床III期成功已经成为了确定事件,如果不进行折价,那么其2030年的销售峰值将达到87.4亿元。
而这个数字,在笔者看来,它是在其他适应症的销售额被一定程度低估的基础上的。
如果按照销售峰值来进行估值的话,作为first in class,并且头对头击败了K药,可以按照五倍销售峰值进行估值,如此计算,该药的价值可达437亿元。
04
结语
头对头击败K药,既是康方生物的一大突破,也是中国创新药领域的一大里程碑事件,未来创新药领域将会诞生越来越多的突破性药物,引领全球创新药市场新的时代!
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