报告导读

近日，国家药监局公示了石家庄四药有限公司的药品批准证明送达信息，石四药的卡左双多巴缓释片获批上市，视同通过一致性评价，拿下了默沙东原研药息宁®的首仿。值得一提的是，原研药息宁专利已到期，但此前中国尚未有同类药品获批上市。国内首仿卡左双巴缓释片由默沙东研发生产，是左旋多巴和卡比多巴的4：1复方缓释制剂，主要用于治疗原发性帕金森病、脑炎后帕金森氏综合征以及服用含吡多辛的维生素制剂的帕金森氏综合征。左旋多巴可以透过血脑屏障进入脑内，经中枢神经脱羧酶代谢生成多巴胺，有效缓解帕金森病症状，《中国帕金森病治疗指南（2020年版）》明确左旋多巴是治疗帕金森病的“金标准”。卡比多巴是外周脱羧酶抑制剂，不能透过血脑屏障，但可以降低外周血中左旋多巴的降解，相较于单药左旋多巴治疗，有效提高左旋多巴的生物利用度，降低治疗剂量和给药频率。长期使用左旋多巴的帕金森患者症状在突然缓解和加重之间波动，称之为“开-关现象”，缓释剂型药物的血药浓度波动较小，峰值约为普通片的40%，“开-关”现象的缓解率好于普通片。原研药息宁专利已到期，但此前中国尚未有同类药品获批上市。由于生产环节和中间渠道等原因，息宁在国内曾一度断货，2021年，该药价格从50元飙升至980元，给患者造成了很大的负担。石四药首仿药的获批，为患者提供了更多的用药选择。除了石四药以外，精华制药、重庆华邦制药、浙江华海药业的卡左双多巴缓释片也已申报上市。研发现状帕金森症（PD）是第二大神经系统退行疾病，发病率仅次于阿尔兹海默症。目前对于帕金森病运动症状的治疗主要有多巴胺类药、单胺氧化酶-B抑制剂（MAO-BI）、多巴胺受体激动剂、金刚烷胺类、抗胆碱能药物、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。对于非运动性症状，主要有抗精神病药等。表1 帕金森病治疗药物类型及其代表药物数据来源：公开数据整理PD是一种累及多系统的综合性疾病，其药物研发也涉及多个靶点。目前临床使用PD治疗药物还是以多巴胺替代治疗为主线的症状治疗，一些多巴胺能药物新剂型及非多巴胺能药物已在国外上市或正在临床试验中。除了传统的多巴胺递质系统、胆碱能递质系统、5-HT递质系统以外，靶向新机制的老药新用成为一种开发抗PD药物的捷径。AV-101是一种非选择性N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid,NMDA）受体拮抗剂，目前针对PD异动症的III期临床试验正在进行。匹莫范色林（pimavanserin）是一种反向5-HT2A受体激动剂，临床研究表明其可改善PD幻觉错觉症状而不加重运动症状，已于2016年被FDA批准用于PD治疗。α-突触核蛋白是由SNCA基因编码的140个氨基酸组成蛋白分子，α-突触核蛋白寡聚体和纤维聚集对多巴胺能神经元具有毒性作用，靶向α-突触核蛋白的单抗药物PRX002Ⅱ期临床试验（PASADENA研究、PADOVA研究）正在进行。尼洛替尼是第二代非受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI），已被批准用于慢性粒细胞白血病治疗，临床研究证实其可以增加PD患者脑脊液中多巴胺代谢产物含量，降低α-突触核蛋白的聚集。氨溴索作为一种传统的化痰药，近年来被证实是一种葡萄糖脑苷酯酶（GBA）分子伴侣，在非随机无对照AiM-PD研究中，氨溴索被认为对伴或不伴GBA突变的PD患者均可改善其运动功能，目前正在III期试验。近年来火爆异常的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1）受体激动剂在阿尔茨海默病动物模型和PD动物模型中均发现对神经有保护作用，其机制可能与增强线粒体功能、促进自噬、抑制小胶质细胞激活及炎症反应、促进聚集蛋白清除有关，司美格鲁肽治疗PD的II期研究正在进行。表2 新机制抗PD药数据来源：帕金森病药物治疗研究进展[J].重庆医科大学学报,2024,49(05):542-547.表3 其他在研PD药物（部分）数据来源：药智数据药智数据显示，目前国内在研临床II期及以上的PD药物有34个，大多数在研药物都是传统机制的PD药物。其中，礼来的甲磺酸培高利特、上海济煜的仿制药盐酸罗匹尼罗缓释片、Zambon的甲磺酸沙芬酰胺、Bial-Portela&Ca Sa的奥匹卡朋以及阿斯利康的富马酸喹硫平均处于注册申请阶段。武汉睿健医药科技有限公司的NouvNeu001是一种通用型iPSC（诱导多能干细胞）疗法，目前IND已获FDA批准，国内临床试验正在进行。上海天泽云泰生物医药有限公司VGN-R09b是一种AADC（芳香族L-氨基酸脱羧酶）基因疗法，也是首个从治疗罕见病AADC缺乏症拓展到常见病PD的获批注册临床的基因治疗药物。结语帕金森病这一疾病发现已有两百年历史，但过去的获得成功的药物主要集中在增加左旋多巴的生物利用度或刺激多巴胺递质系统。由于缺乏类似于肿瘤治疗中明确的靶点，目前也没有明确的标志物，帕金森疾病的药物的研发进展缓慢。近年来靶向α-突触核蛋白等新机制药物逐渐成为PD药物研发的热点。国内的PD药物研发由于起步较晚，近年来只有罗替高汀缓释微球一个创新药获批，已上市的原研药纷纷面临专利悬崖，国内企业加快PD药物的研发势在必行。针对PD的基因疗法、细胞疗法等虽然进展迅猛，但从药物可及性的角度来讲，传统的口服剂型更加适应汹涌而来老龄化浪潮和高企的PD发病率。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。