报告导读

据各公司财报，2023年前九个月主要ADC产品销售额已超70亿美元，全年有望突破百亿美元大关，属于ADC的时代已经到来。2023年也是ADC交易大年，不仅有辉瑞和艾伯维以超百亿美元收购传统ADC药企事件，还有多达几十起超十亿美元合作授权协议。ADC市场，早已热火朝天。012023年全球ADC交易TOP102023年，全球ADC交易如火如荼，交易次数多达20余起，包括并购和合作授权，其中最高交易总金额达430亿美元。图1 2023年全球ADC交易TOP10数据来源：各大公司官网作为传统ADC药企被收购大年，2023年开年，先是年初辉瑞以430亿美元收购Seagen打响第一枪，11月底，艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen带来完美结尾。Seagen和ImmunoGen都是成立超过20年的传统ADC药企，分别拥有3款和1款获FDA批准的ADC药物，是名副其实的抗体偶联药物技术先驱。这两起超百亿美元的收购事件足以证明ADC的吸金能力，各大药企纷纷加码布局，试图占领ADC市场。除了这两项重磅并购交易之外，ADC合作授权数量众多，其中2023年10月默沙东与第一三共的220亿美元的交易创下合作授权的交易额之最，BMS、卫材、GSK、BioNTech和阿斯利康等跨国药企也出手阔绰，早早出手将心仪的ADC收入囊中。BMS以84亿美元收购EGFR/HER3双抗ADC产品BL-B01D1不仅刷新了国产创新药单个项目的出海纪录，更是国产双抗ADC首次走出国门的重要里程碑。全球还没有双抗ADC获批上市，此次BMS斥巨资纳入双抗ADC产品说明大药企更看重新领域、新技术，毕竟创新药才是未来。第五项重磅交易是百力司康与卫材就HER2 ADC产品BB-1701达成20亿美元交易额。目前，全球已有3款HER2 ADC产品获批上市，其中阿斯利康/第一三共的Enhertu更有所向披靡之势，为什么卫材还愿意斥资20亿美元购买BB-1701？因为BB-1701具有独特的作用机制，包括有效的旁路杀伤效应以及免疫原性细胞死亡活性。2023年的ASCO会议上，BB-1701在一项首次人体I期研究中显示良好的抗肿瘤活性。研究结果显示：在26例抗肿瘤活性可评估的患者中，有13例患者达到部分缓解（PR），11例患者病情稳定（SD）。最佳总缓解率（BOR）为50.0%（13/26），疾病控制率（DCR）为92.3%（24/26）。研究中的17例乳腺癌患者中，12例患者达到PR，5例患者出现SD。BOR为70.5%（12/17），DCR为100%（17/17）。研究中的5例胃癌患者均患有SD。治疗持续时间从2周到66周不等[1]。看来，在拥挤的赛道上，拥有独特的机制也能杀出一条“血路”来。ADC TOP10重磅交易中，有4项涉及新型ADC靶点B7-H3和B7-H4。B7-H3和B7-H4都属于B7家族，在多种肿瘤中过表达，目前还没有药物获批上市，潜力无限。02为何ADC交易价值超百亿？上述交易中，辉瑞收购Seagen、艾伯维收购ImmunoGen以及默沙东与第一三共的合作都达到超百亿美元的交易金额，为何这些大药企愿意以高价来买单？其实，辉瑞很早之前就从事ADC药物研发，上市了第一款ADC产品Mylotarg，但后来由于严重的临床副作用，最终退市。自此，辉瑞在ADC上颗粒无收，为了打破僵局，辉瑞把目光瞄准传统ADC药企Seagen。Seagen在ADC上造诣颇深，不仅成功研发了ADC的重要部件payload——MMAE（monomethyl auristatin E），也研发出了自有专利的linker，成功上市了Adcetris、Padcev和Tivdak三款ADC产品，而且通过合作的方式，把自身的技术使用在Genentech的Polivy上。据2022年Seagen的财报，Adcetris、Padcev和Tivdak三款产品在2022年分别给Seagen带来了8.39亿美元、4.51亿美元和0.63亿美元的收入，总计13.53亿美元，同比2021年增长22%，在ADC领域占有绝对地位[2]。除此之外，Seagen还有多款在研产品，正是凭借独特的专利技术以及丰富的产品管线，Seagen备受各大药企的青睐，最终辉瑞以大幅溢价33%收购了当时市值322亿美元的Seagen。2023年12月，辉瑞正式完成了对Seagen的收购，完成收购的第二天就迎来了好消息，FDA提前完全批准了Padcev和默沙东的K药联合治疗用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者，比PDUFA（处方药使用者付费法案）的目标日期（2024年5月9日）提前了将近五个月[3]。至于ImmunoGen，其成立时间更久（1981年成立），属于国际上最早研发ADC药物的企业之一。ImmunoGen拥有独有的喜树碱ADC药物开发平台，旨在优化现有的喜树碱技术，以提供更宽的治疗窗，提高ADC药物的安全性和有效性。除此之外，它还构建了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。基于强大的ADC技术平台，ImmunoGen与安进、拜耳、罗氏、礼来等公司均有技术授权合作关系，这些授权收入支撑公司正常运营。成立42以来，ImmunoGen获批首款独立研发的商业化ADC药物Elahere，于2022年11月FDA被加速批准治疗FRα阳性，已经接受一到三线系统治疗的铂类药物不敏感的卵巢癌。Elahere的大中华地区的权益于2020年10月被华东医药获得，交易总金额超过3亿美元，2023年10月份，Elahere在国内的上市许可申请（MAA）获得受理，申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品[4]。2023年5月份，Elahere三期验证临床MIRASOL获积极关键数据，由此全球首个延长铂耐药卵巢癌患者OS新药或将出现。该研究达到了其主要和关键次要终点，Elahere和对照组mPFS分别为5.62和3.98个月，ORR（INV）分别为42.3%和15.9%。与对照组相比，Elahere在PFS、ORR和OS方面取得了具有统计学意义的结果，是首个在PROC中证明PFS和OS获益的治疗方法[5]。Elahere自上市后放量迅速，超出预期，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月销售额已达到2.12亿美元。基于此，艾伯维于2023年11月30日以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，布局ADC。除了这两项超百亿美元的收购事件，默沙东与第一三共达成了220亿美元的合作关系，共同开发HER3 ADC HER3-DXd、B7-H3 ADC I-DXd和CDH6 ADC R-DXd。HER3-DXd的生物制品许可申请（BLA）于2023年12月份获美FDA受理并授予优先审评，适用于既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC患者，成为首款申报上市的HER3 ADC，PDUFA日期为2024年6月26日[6]。此次BLA基于在国际肺癌研究学会（IASLC）2023年世界肺癌大会(#WCLC23)上公布的关键性II期研究HERTHENA-Lung01结果：HER3-DXd对225例既往接受EGFR抑制剂和含铂化疗后出现病情进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者产生持久且具有临床意义的疗效，ORR为29.8%，其中包含1例完全缓解（CR），66例部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月[6,7]。I-DXd是由第一三共研发的一种新型B7-H3 ADC药物，通过连接链将B7-H3抗体和与DS-8201相同的细胞毒素Dxd偶联而得（图2）[8]。图2 DS-7300a的结构图片来源：参考文献8临床试验证实了DS-7300的疗效，尤其是在小细胞肺癌（SCLC）中显示良好的疗效，cORR为52.4%，mPFS为5.6个月[9]。R-DXd是由第一三共基于其独有的DXd ADC技术设计的靶向CDH6的潜在first-in-class ADC产品。在2023年的ESMO会议上，R-DXd的首次人体1期研究亚组分析结果表明，在既往接受过多种治疗且铂类耐药的晚期卵巢癌患者中，R-DXd持续显示出具有前景的临床疗效。研究结果显示：可测量疾病患者的确认总缓解率（RECIST v1.1）为38%（13/34）：4.8 mg/kg时为67%，6.4 mg/kg时为33%，8.0mg/kg时为31%，两名未证实部分缓解的患者仍在接受治疗[10]。03国产ADC药企的崛起ADC大潮下，国内药企最为受益。近两年国产ADC形成出海狂潮，据不完全统计，2022年至2023年国内多达二十起成功出海事件，2022年科伦药业3次授权默沙东9款ADC产品，总交易金额超118亿美元，刷新中国创新药出海记录。图3 2022-2023年国产ADC出海事件（部分）数据来源：各大公司官网其中科伦药业/默沙东合作开发的Trop2 ADC药物SKB264，用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC)成人患者的新药上市申请已于2023年12月份获国家药品监督管理局受理，有望成为中国首个获批上市的国产创新Trop2 ADC。2023年12月份，百利天恒与BMS就EGFR/HER3双抗ADC产品BL-B01D1达成一项8亿美元的首付款、84亿美元的总交易金额的授权交易，刷新了中国医药产业的多项行业记录。毫不夸张地说，伴随着国产ADC技术的进步，国产ADC已经成为全球交易的主要资产。2023年，翰森制药也先后与GSK分别就其B7-H4 ADC产品HS-20089和B7-H3 ADC产品HS-20093达成15.7和17亿美元交易，大药企开始差异化扫货，避开HER2和Trop-2等热门ADC靶点。除此之外，百力司康以20亿美元出让HER2 ADC除大中华区外全球权益给卫材、乐普生物11.88亿美元将CLDN18.2 ADC授权给阿斯利康、石药集团6.93亿美元成功出海Nectin-4 ADC、启德医药TROP2 ADC 10.2亿美元实现海外授权以及和铂/宜联MSLN ADC以11.03亿美元授权给辉瑞等，靶点的差异性更加明显，越来越多新的ADC靶点受到关注。目前出海的ADC大多处于早期临床，MNC各自选择在差异化方面布局，通过不同的新组合抢占市场。参考文献1.A first-in-human,open label,multiple dose,dose escalation,and cohort expansion phase I study to investigate the safety,tolerability,pharmacokinetics and antitumor activity of BB-1701 in patients with locally advanced/metastatic HER2-expressing solid tumors.2.ADC龙头Seagen：营收20亿美元，增长25%3.FDA approves enfortumab vedotin-ejfv with pembrolizumab for locally advanced or metastatic urothelial cancer4.华东医药：华东医药全球首创ADC药物索米妥昔单抗注射液上市申请获NMPA受理5.Phase III MIRASOL(GOG 3045/ENGOT-ov55)study:Initial report of mirvetuximab soravtansine vs.investigator's choice of chemotherapy in platinum-resistant,advanced high-grade epithelial ovarian,primary peritoneal,or fallopian tube cancers with high folate receptor-alpha expression6.Patritumab Deruxtecan在美国获得优先审评资格，用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌患者7.HERTHENA-Lung01,a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd)in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy8.https://www.daiichisankyo.co.jp/files/investors/library/materials/2021/DS-7300%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A.pdf9.https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/quarterly_result/2023/FY2023_Q2_Financial_Results_Presentation_E_v2.pdf10.745MO-Raludotatug deruxtecan(R-DXd;DS-6000)monotherapy in patients with previously treated ovarian cancer(OVC):Subgroup analysis of a first-in-human phase I study声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。