报告导读

近日，Moderna宣布其mRNA疫苗mRESVIA（mRNA-1345）获得FDA批准上市，用于预防60岁或以上成人RSV感染和急性呼吸疾病，为全球首款mRNA类型的RSV疫苗。在此之前，全球已有2款RSV用于60岁以上成人的疫苗获批，分别是GSK的Arexvy以及辉瑞的Abrysvo。mRNA疫苗正式踏足RSV领域，形成三足鼎立之势，谁将成为最大赢家？01RSV疫苗洗牌，谁将脱颖而出？当前，全球共获批四款RSV疫苗，其中三款适用人群为60岁及以上成人，与其余两款相比，mRESVIA的有效性如何？mRESVIA由融合前F糖蛋白的mRNA序列组成，F糖蛋是感染所必需的，可帮助病毒进入宿主细胞。递送系统方面，mRESVIA使用的为脂质纳米粒（LNP），与Moderna的COVID-19疫苗相同。FDA批准mRESVIA上市主要基于一项临床3期数据，临床数显示据，mRESVIA对RSV下呼吸道疾病(LRTD)的有效性为83.7%。额外的长期数据表明，在8.6个月的中位随访期内，该疫苗具有持续保护作用。安全性方面，未发生严重不良事件，主要不良事件为注射部位疼痛、疲劳、头痛、肌痛以及关节痛等。Arexvy2023年5月，FDA批准了全球首款RSV疫苗Arexvy，临床数据显示，接受Arexvy的受试者可将RSV相关的LRTD风险显著降低82.6%。Abrysvo2023年6月，辉瑞RSV疫苗Abrysvo获FDA批准，临床数据显示，接受Abrysvo的受试者可将RSV相关的LRTD风险显著降低66.7%。从适应人群来看，mRESVIA与Arexvy及Abrysvo存在竞争关系，三者皆适用于60岁及以上成人。mRESVIA作为“后来者”，唯有从效果或价格方面打败对手，这样才会更有利于市场的渗透。有效性方面，mRESVIA、Arexvy及Abrysvo分别可将RSV相关的LRTD风险显著降低83.7%、82.6%及66.7%。mRESVIA有效性方面不劣于Arexvy及Abrysvo。价格方面，目前获批Arexvy和Abrysvo定价分别为每剂198.396美元及219.72美元，所以mRESVIA恐怕也将会在这个价格附近，如果定价过高，将不利于药物渗透市场。Moderna与GSK、辉瑞即将展开对决，到目前为止，葛兰素史克的Arexvy已经创造了12亿英镑的销售额，约为15亿美元，而辉瑞的Abrysvo则获得了约10.3亿美元的收入。02疫苗圈新贵，踏足多项领域据药智数据显示，当前全球共有158项mRNA相关在研疫苗和药物，其中1款处于NDA阶段，15款处于临床3期，47款处于临床2期，54款处于临床1期，6款处于IND阶段，35款处于临床前阶段。治疗领域方面，涉及传染病、呼吸道系统疾病、罕见病、肿瘤、代谢紊乱、遗传性疾病、胃肠道疾病、炎症以及皮肤病等多个领域，其中传染病、呼吸道系统疾病以及罕见病三大领域在研最多。表1 NDA及临床3期阶段mRNA疫苗和药物数据来源：药智数据其中，值得重点关注的当属由Moderna与默沙东联合研发的mRNA-4157。mRNA-4157是一种创新性mRNA疫苗，适应症为黑色素瘤以及实体瘤等。mRNA-4157可产生特定的T细胞反应，从而识别和攻击特定的癌细胞，最终达到防治肿瘤的目的。2023年ASCO大会上，Moderna与默沙东公布了有关于mRNA-4157的临床试验结果，分别为派姆单抗单药治疗组以及mRNA-4157疫苗与派姆单抗联合治疗组，试验时长为18个月，结果显示：无复发生存期方面，单药治疗组为62.2%，联合用药组为78.6%。无远处转移生存期方面，单药组为76.8%，联合用药组为91.8%。试验结果显示mRNA-4157疫苗与派姆单抗联用可以显著提高患者的无复发生存期以及无远处转移生存期。基于该临床试验结果，mRNA-4157疫苗已被美国FDA授予“突破性认定”，若能成功上市，必然会是肿瘤领域的一项重大突破。03诺奖级技术，mRNA疫苗大放异彩时势造英雄，成就mRNA疫苗的正是当年肆虐的COVID-19疫情，而mRNA疫苗能成为疫苗圈的新贵，自然是因为它在某一方面具有重大优势。在COVID-19疫情暴发之初，各科学家及企业迅速开始研究如何针对该病毒，并发现mRNA疫苗尤为有效。此后多家企业成功研发出mRNA疫苗，如Moderna的mRNA-1273、BioNTech与辉瑞的复必泰、石药的首个国产mRNA疫苗SYS6006，均在疫情期间发挥了重大作用。卡塔琳·考里科和德鲁·韦斯曼最终凭借在mRNA疫苗领域的贡献而获得2023年度生理医学奖。mRNA疫苗到底有何优势？（1）mRNA疫苗研发周期短：相比于传统疫苗，mRNA疫苗只需在成熟技术平台上更换抗原序列即可，因此研发周期较短。由于可以快速调整序列，所以mRNA疫苗可有效应对病毒变异，如COVID-19病毒后期变异速度加快，但是mRNA疫苗却可以快速的针对突变进行序列调整；（2）可选择序列范围广：理论上任何可成蛋白的抗原序列均可被选择，因此应用范围也更广阔，潜力也更加巨大；（3）有效性高：mRNA疫苗具备自我佐剂特点，因此表现更强的免疫原性，有效性更高；（4）可快速生产：传统疫苗生产周期一般可达半年左右，而mRNA疫苗只需40天左右即可。mRNA疫苗开创了一种全新的疫苗生产方式，相比于传统疫苗，mRNA疫苗可更快的生产，并且应对病毒突变更为灵活，仅通过修改序列即可。所以可更好、更快的应对病毒的袭击。当然，作为一种新兴技术，mRNA疫苗同样存在研发难点，其中的关键就是如何安全有效的将mRNA递送至体内，也就是说选择合适的递送系统是关键，当前脂质纳米粒是常用的递送系统。而mRNA疫苗要递送至体内至少要历经三大难关，即胞外屏障、内体逃逸以及胞内免疫，只有成功通过这三关的考验，mRNA疫苗才可以在体内发挥效果。（1）胞外屏障：第一道难关就是胞外屏障，因为mRNA容易被胞外血清中的酶降解，因此只有将mRNA包封住，才可以使其免受降解。（2）内体逃逸：当到达靶细胞时，携带mRNA的载体通常以内吞的形式进入细胞质。进入后mRNA需要从小泡中“逃逸”才可发挥作用，因此内体逃逸对于mRNA疫苗至关重要。（3）胞内免疫：mRNA疫苗可以通过激活不同的细胞因子来促进mRNA免疫后的细胞或者体液反应，从而作为良好的自佐剂。但是胞内免疫也会限制mRNA发挥作用，能够在它们转化为有治疗作用的蛋白质之前使其降解。成功解决递送问题后，诸如安全性、有效性以及放大生产也是不得不面对的难题。例如安全性方面，由于mRNA疫苗成分复杂，并且制剂工艺和生产过程均难度较高，其中某一环节出现问题都可能导致药品安全性出现问题。除此以外，所使用的递送系统也应重点考察，如有无毒性。最后就是放大生产，如mRNA与脂质的混合就是mRNA疫苗生产的难点之一，应确保mRNA成功被包封。除此以外，由于mRNA疫苗是近几年新兴技术，所以相对缺乏放大生产的经验。最后就是原料供应较为困难，并且放大过程工艺优化也限制了mRNA疫苗的生产。当以上问题得到解决时，相信mRNA疫苗将迎来新一轮的突破。04结语整体来看，虽然目前mRNA疫苗在感染性疾病、肿瘤等领域都有着广阔的应用前景，但是目前mRNA疫苗的研发仍有一些问题有待解决，随着递送技术、制剂工艺以及放大生产等方面的不断优化，mRNA疫苗将会为人类的健康发挥更大的作用。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。参考文献[1]药智数据[2]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2024/Moderna-Receives-U.S.-FDA-Approval-for-RSV-Vaccine-mRESVIAR/default.aspx[3]https://www.fiercepharma.com/pharma/moderna-fda-nod-rsv-vaccine-grows-its-reach-beyond-pandemicDOI：10.1080/21645515.2024.2310916[5]https://mp.weixin.qq.com/s/2qqkqmes4ywt1-z8Adsf_w