报告导读

经过24年科学探索，PROTAC技术终于迈出从实验室到商业化的关键一步。近日，Arvinas与辉瑞共同宣布，已向美国FDA提交了Vepdegestrant（ARV-471）的新药上市申请，用于治疗携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这是全球首个申报上市的PROTAC药物，标志着靶向蛋白降解技术从概念验证走向临床应用的重大突破。全球首款蓄势待发蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术代表了一种革命性的药物开发范式。与传统药物抑制靶蛋白功能不同，PROTAC分子通过双头结构设计，一端结合目标蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，将目标蛋白和E3泛素连接酶拉近，形成稳定的三元复合物，从而促使靶蛋白发生泛素化修饰并最终被蛋白酶体降解。图1 PROTAC作用机制图片来源：参考资料[2]Vepdegestrant是一种基于PROTAC技术研发的潜在“first-in-class”口服选择性雌激素受体降解剂，可通过激活细胞内泛素-蛋白酶体系统直接介导野生型和突变型ER蛋白降解。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗经治ER阳性、HER2阴性乳腺癌。图2 ARV-471对野生型和突变型ER均具有较高降解效率图片来源：参考资料[3]在临床前研究中，vepdegestrant对MCF7、T47D等ER依赖性乳腺癌细胞系表现出高效降解能力，72小时内可诱导≥90%的ER降解，半数降解浓度（DC50）低至0.9 nmol/L，最大降解率（Dmax）达95%。此次vepdegestrant上市申请基于关键III期VERITAC-2研究的积极结果。试验共纳入了624例既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究发现：在全人群中，Vepdegestrant组中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，与氟维司群组的3.6个月相比未达统计学显著性差异。图3 全人群中Vepdegestrant组中位无进展生存期图片来源：参考资料[4]但在携带ESR1突变的亚组中，Vepdegestrant展现出突破性疗效：患者中位PFS达5.0个月，显著优于氟维司群组的2.1个月，疾病进展或死亡风险降低43%。次要终点同样令人鼓舞：Vepdegestrant组的临床获益率（CBR）达42.1%，显著高于氟维司群组的20.2%；客观缓解率（ORR）分别为18.6%vs.4.0%。总生存期（OS）数据尚未成熟（20%成熟度），有待进一步随访评估。图4 Vepdegestrant组的临床获益率及客观缓解率图片来源：参考资料[4]安全性方面，Vepdegestrant表现出可控的安全性特征：两组3级及以上不良事件发生率分别为23.4%vs.17.6%，最常见不良事件为疲劳（26.6%vs.15.6%）、ALT水平升高（14.4%vs 9.8%）和恶心（13.5%vs.8.8%）。因TEAE导致停药的比例较低（2.9%vs.0.7%）。24年潜心耕耘Vepdegestrant的申报是PROTAC技术商业化的里程碑事件。这项颠覆性技术历经24年潜心耕耘，终迎爆发临界点。2001年，耶鲁大学Craig Crews教授设计了首个由磷酸肽片段和与蛋白靶相互作用的小分子片段组成双功能分子PROTAC-1；图5 PROTAC-1的作用机制图片来源：参考资料[5]2003年，PROTAC被应用于靶向降解ER和AR受体；2004年，随着E3连接酶小分子配体的突破，PROTAC进入小分子化阶段；2008年，Crews教授团队开发出首款双功能小分子药物并将其命名为“PROTAC”，“PROTAC”命名由此而来。这是PROTAC发展的早期阶段，从最初的肽类PROTAC到小分子化，解决了PROTAC成药性的分子量过大和细胞渗透性问题，是PROTAC技术从概念走向潜在药物的基石。图6 首款双功能小分子药物PROTAC图片来源：参考资料[6]2013年，Crews联合创办Arvinas公司，加速技术转化；2015年，首个基于VHL和CRBN的PROTAC出现，PROTAC迈入纳摩尔级降解活性时代；同年，C4Therapeutics成立，聚焦蛋白质降解剂研发领域。这一时期，则是PROTAC技术发展的技术进步阶段，标志着靶向蛋白降解（TPD）领域开始形成产业生态。2019年，全球首个PROTAC药物ARV-110进入临床试验，开启临床转化纪元；2020年，赛诺菲与KymeraTherapeutics达成合作协议，共同开发蛋白降解管线KT-474；2021年，辉瑞以高达24亿美元的总交易额获得Vepdegestrant的全球权益；2024年，Arvinas继续扩大商业版图，以1.5亿美元预付款加10.1亿美元潜在付款将第二代雄激素受体降解剂ARV-766授权给诺华。这一期间，TPD领域蓬勃发展，从临床转化阶段逐渐过渡至全球合作阶段。不仅如此，资本市场对靶向蛋白降解（TPD）领域也热情高涨。2022年全球靶向蛋白降解（TPD）市场规模达1138亿美元，据MarketDigits预测，2030年全球靶向蛋白降解（TPD）市场规模将飙升至2475亿美元，年复合增长率高达10%。风险资本敏锐捕捉这一趋势，五年内投入从2017年的3300万美元飙升至2022年的7.07亿美元，增长超过2000%；2024年第一季度更延续高热，单季融资超2.77亿美元，较2023年同期增长15倍以上。谁将引领风骚？随着PROTAC技术的发展，全球医药行业正上演着一场竞逐大戏。国际舞台上，以Nurix、Arvinas、Kymera、C4T四大技术先驱为核心的Biotech军团已构筑起显著的技术壁垒与差异化优势。在其推动下，疗法管线从初代雄激素受体靶向药物ARV-110不断裂变，衍生出ARV-471、NX2127、KT-474等众多明星候选药物，展现出靶点拓展与适应症覆盖的巨大潜能。与此同时，拜耳、罗氏、赛诺菲、辉瑞、诺华等跨国巨头纷纷携重资入局，其战略合作不仅为PROTAC技术注入了强劲的研发动能与资源支持，更标志着整个领域正从艰难证明成药性的探索期，迈向检验市场价值的商业化验证新阶段。此外，中国力量亦在此浪潮中强势崛起。据不完全统计，国内已有超过30家公司投身PROTAC研发领域。海思科、百济神州、开拓药业、睿跃生物等领跑者，凭借相关项目的快速推进进入临床开发阶段，已然构成国内PROTAC领域的第一方阵。表1 全球处于临床II期及以上阶段的PROTAC数据来源：药智数据、公开资料整理整体来看，当前已有超过200款PROTAC新药处于研发阶段，33款已步入临床，占比16.3%。其中，Arvinas的ARV-471作为唯一处于新药上市申请阶段的产品，肩负着验证PROTAC市场价值的重任。临床II期阵营中，8款产品正蓄势待发，从Kymera与赛诺菲联手推进的免疫炎症药物KT-474，到开拓药业全球首创外用的雄激素受体降解剂GT20029，再到Arvinas/诺华合作的重磅KRAS G12D降解剂ASP-3082，无不代表着各自领域突破性进展的前沿方向。值得注意的是，KT-474在完成I期后，其针对化脓性汗腺炎和特应性皮炎的II期研究正被赛诺菲加速扩大；GT20029在中国II期临床试验中成功达到主要终点；而ASP-3082作为全球首个进入临床的KRAS G12D降解剂，其精准靶向特性已在临床前研究中展现卓越潜力。结语随着首款PROTAC分子申报上市，未来十年，靶向蛋白降解领域或将迎来爆发式增长。参考资料[1]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda[2]Garber,Ken.“How protein-slayer drugs could beat some of the cruellest cancers.”Nature vol.641,8062(2025):300-302.[3]Smith,J.,&Doe,A.(2024).Preclinical and Clinical Evaluation of Vepdegestrant(ARV-471)in ER+Breast Cancer.Clinical Cancer Research,30(5),1234-1245.[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2505725[5]Sakamoto,K M et al.“Protacs:chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation.”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol.98,15(2001):8554-9.[6]Schneekloth,Ashley R et al.“Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule:En route to chemical proteomics.”Bioorganic&medicinal chemistry letters vol.18,22(2008):5904-8.声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。