开启ADC新纪元。
近日,百时美施贵宝(BMS)斥资84亿美元(最高潜在总价值)引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC产品BL-B01D1,不仅创造了国产ADC新药预付款新纪录,还是中国首个Lisenceout的双抗ADC。
一登场起点就如此之高,BL-B01D1无疑给双抗ADC赛道下了一剂“猛药”。国产双抗ADC为何能「杀红眼」?
01
84亿美元,
BMS为何下注双抗ADC?
能让BMS出手如此阔绰,想来BL-B01D1必有“过人之处”。
据公司公告介绍,BL-B01D1单药已在国内开展了5个Ia/Ib期临床研究,覆盖16种肿瘤,在多个上皮肿瘤适应症中均表现出强烈的疗效信号,特别是在非小细胞肺癌(NSCLC)和鼻咽癌末线患者中,已表现出可向关键注册临床推进的突破性疗效。
百利天恒ADC主要在研管线
图片来源:华金证券
促成这项BD交易的直接因素,正是基于BL-B01D1接连公布的亮眼数据。
HER3是成熟靶点却仍未成药,且会导致多种癌症出现耐药情况。但由于HER3在多种不同的实体瘤中均有过表达,存在巨大的市场潜力,使得能解决EGFR-TKI耐药问题的HER3靶向药物相当“吃香”。
2023年10月,百利天恒在2023ESMO大会上公布了BL-B01D1治疗非小细胞肺癌患者的I期研究结果:在经过大量前线治疗的NSCLC,特别是EGFRmutNSCLC中表现出良好的疗效,观察到的毒性被认为是可接受的。
该研究共纳入114例接受标准治疗后失败的局部晚期或转移性NSCLC患者,在88例可评估疗效的NSCLC患者中,针对EGFR突变型患者(4L)的中位PFS为6.9个月,ORR为63.2%,DCR为89.5%;EGFR野生型患者(3L)的中位PFS为5.2个月,ORR为44.0%,DCR为94.0%。
图片来源:海通国际
前不久,百利天恒又在2023SABCS公布了BL-B01D1治疗三阴性乳腺癌的I期研究结果,ORR为45.5%,DCR为100%,且未观察到间质性肺疾病。
全球独创品种、可针对广泛癌种且取得优异疗效数据,再加上百利天恒自研的全链条一体化ADC药物研发核心技术平台,是促成BMS重金押宝的直接原因。
另外,考虑到“PD-1+ADC”疗法已得到市场验证,选择开发核心产品PD-1单抗欧狄沃(O药)和BL-B01D1的联合疗法,或许也是BMS选择高价引进的重要因素。
02
多款HER3疗法曾折戟,
BL-B01D1能否打破困境?
从单抗ADC到ADC联合用药,再到双抗ADC,ADC技术路线的探索从未停歇。而且,全球药企正在研发诸多靶向HER3、B7-H3、Nectin-4等差异化靶点ADC药物。
就HER3靶点而言,此前已有不少HER3疗法研发失败,不乏HER3单抗、EGFR/HER3双抗、HER2/HER3双抗。
而靶向HER3的ADC之所以“吃香”,是因为ADC不完全依赖于HER3来发挥作用,还能通过有效荷载毒素杀伤肿瘤细胞,同时HER3相比HER2和EGFR具有更快的内化速度,更加有利于ADC药物研发。
目前除了BL-B01D1这款EGFR/HER3双抗ADC以外,全球还有一些HER3ADC进入临床阶段,包括第一三共U3-1042、宜联生物YL202、映恩生物DB-1310和恒瑞医药SHR-A2009。其中,宜联生物还就YL202与BioNTech达成超10亿美元的对外授权合作。
图片来源:中信建投证券
相较于单抗ADC,双抗ADC似乎更值得期待。
毕竟,双抗ADC的优势在于:既能通过双靶点增强细胞杀伤毒性,克服耐药性,又能增强肿瘤细胞特异性,减少副作用,而且双抗ADC产生新的结合和内吞动力学机制,能达到更好的治疗效果。
而BL-B01D1之所以能取得优异的疗效数据,还得益于其独特的结构设计。
众所周知,ADC的结构由抗体、细胞毒性药物和连接子三部分组成,是决定其稳定性、靶向性、毒性和治疗窗口的关键因素,对于疗效和安全性具有重要影响。
百利天恒BL-B01D1抗体部分采用了自研的EGFR/HER3双抗SI-B001,对HER3亲和力低于EGFR,仅在靶向结合EGFR后才能有效结合HER3;小分子毒素部分也是自研的喜树碱衍生物Ed-04,并采用AClinker将Ed-04连接到抗体的半胱氨酸位点。
这样的结构设计,让BL-B01D1的DAR值(药物抗体比)为8,不仅具有旁观者效应,在预防HER3引起的耐药性的同时,还可以针对EGFR依赖肿瘤靶向杀伤。
目前,BL-B01D1已启动治疗鼻咽癌的Ⅲ期临床,其他适应症多处于临床Ⅱ期阶段,但最终能否成药并打破HER3疗法成药困境,还有待后续数据读出。
03
研发稀缺,
双抗ADC的新纪元
在双抗ADC领域,国产药企布局较少,且在研药物多为HER2双抗ADC。
这也是因为,目前能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少,导致双抗ADC的靶点非常集中,仅有HER3、EGFR、HER2和MUC1等少数靶点。
根据中信建投证券研报显示,目前仅有少数国产双抗ADC进入临床阶段,且以HER2双抗ADC为主,包括康宁杰瑞JSKN-003、轩竹生物XZP-KM501、正大天晴TQB2102;差异化靶点方面,除了百利天恒BL-B01D1以外,同宜医药布局了靶向FRα和TRPV6的CBP-1008。
图片来源:中信建投证券
JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台研发的HER2双抗ADC,将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应,获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物,相比同类药物具有更强的内吞活性、旁观者效应和更好的血清稳定性,有效地扩大了治疗窗。
11月,康宁杰瑞公布JSKN003在澳大利亚进行的治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床研究的初步结果:在30例至少经过一次肿瘤评估患者中,整体ORR为46.7%,DCR为90%。其中HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75%、HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40%。
图片来源:长城证券
同宜医药研发的CBP-1008是靶向叶酸受体(FRα)和TRPV6(一种钙离子通道蛋白)受体的双抗ADC,MMAE为载药的双特异性配体药物偶联物(Bi-XDC),是国内首个自研的FRα靶点偶联类药物,目前正在开展Ⅱ期临床。
目前,全球仅有一款靶向FRα的ADC获批上市,为ImmunoGen研发的治疗卵巢癌的Elahere,2023年前三季度销售额达2.12亿美元,增长迅速。
2020年10月,华东医药斥资3亿美元引进了Elahere在大中华区的权益,此前已向NMPA提交了上市申请。前不久,艾伯维宣布以101亿美元收购ImmunoGen,将Elahere收入囊中。
04
结语
放眼全球在研药物,当下双抗ADC仍是稀缺物种。即便是大热门的HER2双抗ADC,已达到Ⅲ期临床阶段的也屈指可数。
但可以预见的是,在BMS重金押宝百利天恒BL-B01D1后,或许能打开双抗ADC行业繁荣的新纪元。
参考资料:
1.各公司财报、公告、官微
2.《医药与健康护理行业信息点评:2023年ESMO年会召开,多家中国企业更新重要临床数据》,海通国际
3.《20231016-医药行业深度研究:再看ADC,布局全面、创新不辍》,中信建投
4.《国产首创双靶点ADC亮相2023ASCO!或有望突破EGFR-TKI耐药瓶颈》,oncology论坛,2023-06-28
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