报告导读

ADC赛道迎来“双翼齐飞”的崭新时代。此前，百利天恒将双抗ADC产品BL-B01D1以高达84亿美元的潜在总交易额授权给百时美施贵宝，不仅刷新了国产创新药单个项目的出海纪录，更是国产双抗ADC首次走出国门的重要里程碑。无独有偶，FDA批准默沙东K药（帕博利珠单抗，Keytruda）联合Padcev（Nectin-4ADC）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，由于疗效优异（OS、PFS几乎翻倍），比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5个月批准。一边开辟双抗ADC的独特路径，一边与PD-1单抗强强联合，ADC药物命运的齿轮开始转动。01独特路径，踏入双抗ADC新时代被称为“生物导弹”的ADC药物，由于兼具单抗的高靶向性和化疗药物的强杀伤力优势，引领肿瘤精准靶向治疗新时代，成为当下研发热门。近年来，国产ADC对外授权的交易金额也是屡屡创出新高。比如百利天恒双BL-B01D1出海，BMS正是看中了双抗ADC的潜力。ADC药物由抗体、小分子细胞毒素和连接子三部分组成，不同的模块化设计会产生不同的疗效。其中，抗体部分主要为单抗，负责选择性识别癌细胞表面抗原。如今，药企采取不同的开发策略，将原来的单抗ADC抗体部分换成双抗，发挥出了更大的优势：双靶点能够阻断两种不同的信号通路，增强细胞杀伤毒性，克服耐药性，同时提高内吞效率，增强杀伤效果。图片来源：广发证券根据不同的靶点，可以将双抗ADC分成两种类型。一类是针对不同的靶点，特点在于特异性更强、治疗效果更好且增加了药物安全性。例如百利天恒BL-B01D1（靶点EGFR/HER3）、同宜医药CBP-1008（靶点FRα/TRPV6）就属于这类药物。在治疗经过大量前线治疗的非小细胞肺癌患者I期研究中，BL-B01D1展现出了优异的疗效，可有效解决由来已久的EGFR-TKI耐药问题：针对EGFR突变型患者的中位PFS为6.9个月，ORR为63.2%，DCR为89.5%；EGFR野生型患者的中位PFS为5.2个月，ORR为44.0%，DCR为94.0%。另一类是针对同一靶点的双表位，通过同时结合内化较差和内化较好的抗原，提高了内化效率，还能克服相应受体表达下降带来的耐药问题。典型如HER2双表位的双抗ADC，包括康宁杰瑞、百济神州和轩竹生物等都有布局。例如，康宁杰瑞在KN026基础上改造和设计的JSKN003，相比同类药物具有更强的内吞活性和旁观者效应以及更好的血清稳定性，有效地扩大了治疗窗。在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。根据JSKN003治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床结果：针对HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75%、HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40%。这一数据与ADC“药王”DS-8201等多款竞品相比，疗效非劣，且具备安全性优势。可见，无论是百利天恒与BMS达成的巨额BD交易，还是现有双抗ADC公布的优异疗效，都预示着双抗ADC研发热潮将在不久的未来被引爆，并引领ADC赛道进入新的时代。02强强联合，开启“PD-1+ADC”新篇章ADC赛道的第二个新时代，由默沙东研发的“PD-1+ADC”联合疗法揭开。近日，FDA批准默沙东K药联合Padcev一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC），比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5个月。根据2023ESMO大会公布的III期临床研究EV-302结果，K药联合Padcev组对比含铂化疗组的中位OS为31.5个月vs16.1个月，中位PFS为12.5个月vs6.3个月，OS、PFS均实现翻倍式的获益。FDA正是基于该联合疗法展现出的优异疗效，提前近5个月批准其上市。图片来源：国联证券实际上，在PD-(L)1+ADC联合疗法登上历史舞台之前，“PD-1+化疗”一度是肿瘤联合治疗的研发热门。但是在一线治疗mUC适应症上，曾有多款PD-1折戟，包括阿替利珠单抗+化疗、K药+化疗、度伐利尤单抗+Imjudo（CTLA-4）双免疫疗法均以失败告终。反而K药联合靶向Nectin-4的ADC药物Padcev以“1+1>2”的疗效率先撞线，成为全球首个获批上市的PD-1+ADC联合疗法。为何PD-(L)1+ADC联合疗法能够成药，并发挥高于单药治疗的疗效？据德邦证券研报披露，ADC联合疗法主要包括化疗、靶向疗法、抗血管生成剂和免疫疗法四大类。从作用机制看，ADC和分子靶向药物的同时使用，可以导致多个致癌途径的同时阻断或一个特定途径的双重阻断，从而更有效地抑制下游信号传导。ADC之所以能联用免疫治疗，是由于具有细胞毒性有效载荷的ADC不同的机制，有利于免疫监测而非免疫耐受，从而增加PD-1/PD-L1单抗的效力。在尝到PD-1+ADC联合疗法的甜头后，默沙东这两年加速引进ADC管线，例如重金押注科伦博泰多款ADC项目、斥资220亿美元与第一三共合作开发三款ADC等大动作频频。“默沙东之心路人皆知”，在打造“ADC帝国”的同时，通过开展核心产品K药联用ADC的临床试验，延长K药的生命周期、巩固市场优势。图片来源：民生证券无独有偶，罗氏、阿斯利康目前正在中国开展多项PD-(L)1+ADC联合疗法的临床试验，前者开展了阿替利珠单抗联用HER2ADC药物Kadcyla治疗乳腺癌的试验，后者开展了度伐利尤单抗联用DS-1062，以及联用DS-8201的临床试验。BMS之所以重金押注百利天恒BL-B01D1，不仅仅是看中双抗ADC的市场潜力，也有着开展BL-B01D1联用其支柱产品O药的意图。毕竟，对于PD-1单抗市场而言，K药和O药的专利都将在几年后到期，意味着要面临来自生物类似药的竞争。更何况，ADC的特殊机制能联用PD-(L)1单抗在诸多大适应症上发挥巨大疗效潜力，市场空间广阔。03药企竞逐，维迪西妥单抗成“抢手货”面对PD-(L)1+ADC联合疗法展现出的巨额市场空间，国产药企必然不会轻易放过。尤其那些已有PD-(L)1实现商业化的药企，PD-1“四小龙”（君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州），以及誉衡生物、复宏汉霖等均在开展联合ADC药物的临床试验，其中有不少药企都选择联用荣昌生物的维迪西妥单抗。维迪西妥单抗虽然是研发热门的HER2ADC，却差异化定位并获批了胃癌、尿路上皮癌适应症。这就使得PD-1药企联用维迪西妥单抗针对的适应症，主要以尿路上皮癌为主，包括君实特瑞普利单抗、恒瑞卡瑞利珠单抗和百济替雷利珠单抗。目前，研发进度较为领先的是特瑞普利单抗联用维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌，已处于临床Ⅲ期阶段，且展现出良好的疗效和安全性。Ib/II期研究结果显示，cORR为73.2%，在HER2IHC3+/2+、IHC1+亚组中，ORR分别为83.3%、64.3%，PFS为9.2个月，2年总生存率为63.2%。图片来源：民生证券当然，也有一些差异化的联合疗法临床试验。比如，誉衡生物的赛帕利单抗联用维迪西妥单抗主要针对的适应症为为胆道癌、宫颈癌，其中治疗至少一线含铂标准治疗失败的PD-1/PD-L1经治的HER2表达宫颈癌已于2023年7月获批开展II期临床。布局PD-(L)1+ADC联合疗法，自然少不了ADC药企的主动参与。例如，科伦药业开展了PD-L1抑制剂KL-A167联用科伦博泰TROP2-ADC药物SKB264治疗乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌的临床试验，其中Ⅰ期研究显示一线治疗TNBC患者的ORR为86%，DCR为100%。另外，百奥泰开展了PD-1单抗BAT1306联用自家的HER2ADC药物BAT8001治疗HER2阳性实体瘤的临床试验；荣昌生物也开展了自家药物PD-L1单抗RC98联用维迪西妥单抗治疗胃癌的临床试验。04结语无可厚非，ADC领域已迎来双抗ADC、PD-(L)1+ADC联合疗法“双翼齐飞”的崭新时代。跟上这个时代的参与者，有PD-1药企，有专注于ADC新药研发的新生代药企，也有借势入局ADC赛道的药企，可谓形形色色。但无论是哪种类型的药企，都在基于解决未满足的临床需求研发疗效更优异，质量更过硬的新药。而尿路上皮癌适应症，似乎已经变成两个新时代的“敲门砖”。参考资料：1.各公司财报、公告、官网2.《20230130-百利天恒-688506-潜在全球大品种B01D1，多个差异化在研项目》，广发证券3.《20230614-医药生物行业PD-1PD-L1专题研究：国内外销售额持续增长，围手术期及联用ADC或将打开新空间》，民生证券4.国联证券、德邦证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。