报告导读

近日，复星医药和梯瓦达成战略合作，复星医药获得后者PD-1/IL-2疗法TEV-56278在中国（包括港澳台地区）以及特定东南亚国家的独家开发、生产和商业化许可，梯瓦则保留TEV-56278在全球其他地区的开发、生产与商业化权利。此次合作，双方将共享临床开发数据，加速这一创新疗法的研发进展。高效低毒TEV-56278是一款处于研发阶段的创新肿瘤免疫治疗药物，其核心技术源于梯瓦自主研发的ATTENUKINE技术平台。这一技术通过全新作用机制，有望实现高效低毒的治疗效果。传统高剂量IL-2疗法虽对部分晚期肾癌和黑色素瘤有效，但其严重的血管渗漏综合征、低血压等毒性反应限制了临床应用。TEV-56278是一种抗PD-1抗体-细胞因子融合蛋白，通过ATTENUKINE技术平台，选择性地将减毒的白细胞介素-2(IL-2)递送至肿瘤微环境内表达PD-1的T细胞，在增强T细胞抗肿瘤活性的同时，同时最大限度地降低毒性。目前，TEV-56278正处于1期临床试验阶段，开发适应症涵盖黑色素瘤等多种癌症类型。抗肿瘤新战场PD-1单抗是肿瘤免疫治疗的里程碑药物，已深刻改写癌症的治疗格局，但随着临床应用的推进，其局限性也逐渐显现，例如耐药性、冷肿瘤响应不足等问题。IL-2是调控免疫细胞杀伤作用的重要细胞因子，主要由抗原活化的CD4+T细胞分泌产生。IL-2可以促进T细胞和NK细胞的激活和增殖，诱导淋巴因子激活的杀伤细胞的产生，并诱导CTL、LAK等多种杀伤细胞的分化和效应功能，是肿瘤治疗领域的潜在靶点。然而，IL-2作为药物分子时有明显的缺点。例如，高剂量IL-2药物虽对肾癌、黑色素瘤有效，但是也能引发血管渗漏综合征、低血压等严重毒性，临床应用受到极大限制。PD-1/IL-2药物是一类创新的双功能分子，一方面阻断PD-1免疫检查点通路，解除肿瘤微环境的免疫抑制，另一方面通过IL-2的局部释放，增强肿瘤浸润性T细胞的增殖与活化，减少全身免疫激活毒性，实现精准增强抗肿瘤免疫。据不完全统计，全球范围内目前进入临床阶段的PD-1/IL-2疗法有9款，以融合蛋白为主，至今尚无上市产品。其中信达生物的IBI363与再生元的REGN10597临床进度靠前。IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。IBI363的IL-2臂经过设计改造，保留了其对IL-2Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-和IL-2α，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。在今年的ASCO年会上，IBI363在非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤三项免疫耐药及冷肿瘤中，报道了令人鼓舞的1/2期临床数据，数据十分惊艳，显示了其在耐药及冷肿瘤中的显著疗效。免疫耐药的鳞状非小细胞肺癌：3 mg/kg剂量组中客观缓解率（ORR）达36.7%，疾病控制率（DCR）90.0%，中位无进展生存期（PFS）9.3个月；免疫耐药的野生型肺腺癌：3 mg/kg剂量组中ORR为24.0%，DCR 76.0%，中位PFS 5.6个月；单药治疗晚期结直肠癌：中位总生存期（OS）数据优异，达到16.1个月，相较标准治疗的过往研究数据（6.4-9.3个月）有显著延长。亚组分析显示，无论是否有肝转移，患者均显示出优异的OS，提示显著临床获益；联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌：cORR为15.1%，DCR为61.6%，PFS达4.7个月。再生元开发的REGN10597是一款PD-1靶向的受体遮蔽IL-2的免疫细胞因子，该药物以PD-1单抗（IgG4亚型，铰链区固定）为载体，通过Fc段C端连接两个野生型IL-2分子，关键创新为引入IL-2受体α亚基（IL-2Rα）的配体结合结构域作为掩蔽域，覆盖IL-2的活性位点，减少其与非目标细胞（如外周Treg细胞或正常组织）的结合，从而降低全身毒性。临床前研究显示，REGN10597作为单一药物以及与PD-1或PD-L1阻断抗体组合均显示出强大的抗肿瘤功效。目前处于黑色素瘤的临床1/2期研究阶段。恒瑞医药的SHR-5495、科弈药业的KY-0118等国产PD-1/IL-2药物处于临床1期。紧跟前沿近年来，复星医药通过自主研发+全球合作策略，先后布局了CAR-T细胞疗法、mRNA技术等前沿领域，此次引进TEV-56278，是其在抗体融合蛋白领域的重要布局。全球第二款靶向CD19的CAR-T产品Yescarta于2017年10月获美国FDA批准上市。后来，复星凯瑞引进美国Kite（吉利德旗下）的Yescarta技术，进行本土化生产，2021年阿基仑赛注射液获NMPA批准用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤，成为中国首个获批的CAR-T疗法。FKC889是复星凯特从Kite引进的另一款CAR-T细胞治疗药物，也是复星凯特在血液肿瘤领域的第二款CAR-T细胞治疗药物。目前，FKC889针对复发或难治性成人前体B细胞急性淋巴细胞白血病和复发或难治性套细胞淋巴瘤的适应症已在中国进入桥接临床试验阶段。2020年7月和12月，Brexucabtagene autoleucel（FKC889）分别获得美国FDA和欧洲药监局上市批准，成为首个用于治疗R/R MCL成人患者的CAR-T疗法。为巩固在细胞治疗领域的领先地位并深化合作，复星医药于2024年9月13日宣布，拟以现金2700万美元（约合2亿元人民币）受让Kite Pharma持有的复星凯特50%股权。交易完成后，复星医药将全资控股复星凯特（持股100%），为推进更多适应症开发奠定基础。在抗体药物领域，复星医药已形成覆盖单抗、双抗及抗体偶联药物（ADC）的梯次化管线：斯鲁利单抗是全球首个获批用于一线治疗小细胞肺癌的PD-1抑制剂，其独特之处在于与PD-1的亲和力更强、解离速度更慢，能更强劲、持久地激活T细胞。基于在肺癌、食管癌、肠癌等领域的优异临床数据，斯鲁利单抗已获《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》《CSCO食管癌诊疗指南》《CSCO结直肠癌诊疗指南》及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》等多部权威指南推荐。HLX22是一款靶向HER2的创新型单克隆抗体，已于2025年获得美国FDA和欧盟委员会授予的孤儿药资格认定，用于胃癌的治疗。HLX22结合HER2胞外亚结构域IV的表位与曲妥珠单抗不同，可与之同时结合HER2，显著促进HER2二聚体（同源及HER2/EGFR异源二聚体）的内吞与降解，将HER2内吞效率提高40%～80%，从而产生更强的受体阻断效果。2期临床研究结果显示，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用HLX22，可提高HER2阳性胃/胃食管结合部癌患者一线治疗的生存期和抗肿瘤反应，且安全性可控，有望重塑晚期胃癌的一线治疗标准。HLX43是一款靶向PD-L1的新型ADC候选药物，由全人源IgG1抗PD-L1抗体与创新连接子-拓扑异构酶抑制剂（Topo I）荷载偶联而成，药物抗体比约为8。HLX43兼具精准杀伤与免疫激活双重机制：其毒素经靶点介导内吞进入肿瘤细胞或通过肿瘤微环境中的旁观者效应释放，阻断DNA复制诱导凋亡；同时，其PD-L1靶向抗体可激活免疫调节，发挥协同抗肿瘤效应。HLX43的1期临床数据显示，在2.0mg/kg每三周一次给药剂量下，晚期非小细胞肺癌患者经研究者评估的ORR为38.1%，即使在四线及以上治疗的难治性NSCLC患者中，ORR仍达38.5%。目前HLX43已进入2期临床，广泛探索其在非小细胞肺癌、胸腺鳞癌、肝细胞癌、食管鳞癌、头颈鳞癌、宫颈癌、鼻咽癌等实体瘤中的单药疗效。此外，评估HLX43联用斯鲁利单抗（ADC+IO组合）治疗实体瘤疗效与安全性的1b/2期临床试验也正在进行中。结语TEV-56278独特的靶向递送机制已展现出高效低毒的治疗潜力，另外凭借复星医药在大中华区及东南亚市场的资源整合能力，将为该药物的临床开发路径与商业化网络搭建提供坚实支撑。期待这款药物临床推进顺利，成为复星医药在肿瘤免疫领域的又一款重要产品。参考资料：1、各公司官网、官微2、天风证券声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智咨询立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请点击右侧在线咨询反馈。