最高金额430亿美元
据各公司财报,2023年前九个月主要ADC产品销售额已超70亿美元,全年有望突破百亿美元大关,属于ADC的时代已经到来。
2023年也是ADC交易大年,不仅有辉瑞和艾伯维以超百亿美元收购传统ADC药企事件,还有多达几十起超十亿美元合作授权协议。
ADC市场,早已热火朝天。
01
2023年全球ADC交易TOP10
2023年,全球ADC交易如火如荼,交易次数多达20余起,包括并购和合作授权,其中最高交易总金额达430亿美元。
图1 2023年全球ADC交易TOP10
数据来源:各大公司官网
作为传统ADC药企被收购大年,2023年开年,先是年初辉瑞以430亿美元收购Seagen打响第一枪,11月底,艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen带来完美结尾。
Seagen和ImmunoGen都是成立超过20年的传统ADC药企,分别拥有3款和1款获FDA批准的ADC药物,是名副其实的抗体偶联药物技术先驱。
这两起超百亿美元的收购事件足以证明ADC的吸金能力,各大药企纷纷加码布局,试图占领ADC市场。
除了这两项重磅并购交易之外,ADC合作授权数量众多,其中2023年10月默沙东与第一三共的220亿美元的交易创下合作授权的交易额之最,BMS、卫材、GSK、BioNTech和阿斯利康等跨国药企也出手阔绰,早早出手将心仪的ADC收入囊中。
BMS以84亿美元收购EGFR/HER3双抗ADC产品BL-B01D1不仅刷新了国产创新药单个项目的出海纪录,更是国产双抗ADC首次走出国门的重要里程碑。
全球还没有双抗ADC获批上市,此次BMS斥巨资纳入双抗ADC产品说明大药企更看重新领域、新技术,毕竟创新药才是未来。
第五项重磅交易是百力司康与卫材就HER2 ADC产品BB-1701达成20亿美元交易额。
目前,全球已有3款HER2 ADC产品获批上市,其中阿斯利康/第一三共的Enhertu更有所向披靡之势,为什么卫材还愿意斥资20亿美元购买BB-1701?
因为BB-1701具有独特的作用机制,包括有效的旁路杀伤效应以及免疫原性细胞死亡活性。
2023年的ASCO会议上,BB-1701在一项首次人体I期研究中显示良好的抗肿瘤活性。
研究结果显示:在26例抗肿瘤活性可评估的患者中,有13例患者达到部分缓解(PR),11例患者病情稳定(SD)。最佳总缓解率(BOR)为50.0%(13/26),疾病控制率(DCR)为92.3%(24/26)。研究中的17例乳腺癌患者中,12例患者达到PR,5例患者出现SD。BOR为70.5%(12/17),DCR为100%(17/17)。研究中的5例胃癌患者均患有SD。治疗持续时间从2周到66周不等[1]。
看来,在拥挤的赛道上,拥有独特的机制也能杀出一条“血路”来。
ADC TOP10重磅交易中,有4项涉及新型ADC靶点B7-H3和B7-H4。B7-H3和B7-H4都属于B7家族,在多种肿瘤中过表达,目前还没有药物获批上市,潜力无限。
02
为何ADC交易价值超百亿?
上述交易中,辉瑞收购Seagen、艾伯维收购ImmunoGen以及默沙东与第一三共的合作都达到超百亿美元的交易金额,为何这些大药企愿意以高价来买单?
其实,辉瑞很早之前就从事ADC药物研发,上市了第一款ADC产品Mylotarg,但后来由于严重的临床副作用,最终退市。
自此,辉瑞在ADC上颗粒无收,为了打破僵局,辉瑞把目光瞄准传统ADC药企Seagen。
Seagen在ADC上造诣颇深,不仅成功研发了ADC的重要部件payload——MMAE(monomethyl auristatin E),也研发出了自有专利的linker,成功上市了Adcetris、Padcev和Tivdak三款ADC产品,而且通过合作的方式,把自身的技术使用在Genentech的Polivy上。
据2022年Seagen的财报,Adcetris、Padcev和Tivdak三款产品在2022年分别给Seagen带来了8.39亿美元、4.51亿美元和0.63亿美元的收入,总计13.53亿美元,同比2021年增长22%,在ADC领域占有绝对地位[2]。
除此之外,Seagen还有多款在研产品,正是凭借独特的专利技术以及丰富的产品管线,Seagen备受各大药企的青睐,最终辉瑞以大幅溢价33%收购了当时市值322亿美元的Seagen。
2023年12月,辉瑞正式完成了对Seagen的收购,完成收购的第二天就迎来了好消息,FDA提前完全批准了Padcev和默沙东的K药联合治疗用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)成人患者,比PDUFA(处方药使用者付费法案)的目标日期(2024年5月9日)提前了将近五个月[3]。
至于ImmunoGen,其成立时间更久(1981年成立),属于国际上最早研发ADC药物的企业之一。
ImmunoGen拥有独有的喜树碱ADC药物开发平台,旨在优化现有的喜树碱技术,以提供更宽的治疗窗,提高ADC药物的安全性和有效性。除此之外,它还构建了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。
基于强大的ADC技术平台,ImmunoGen与安进、拜耳、罗氏、礼来等公司均有技术授权合作关系,这些授权收入支撑公司正常运营。
成立42以来,ImmunoGen获批首款独立研发的商业化ADC药物Elahere,于2022年11月FDA被加速批准治疗FRα阳性,已经接受一到三线系统治疗的铂类药物不敏感的卵巢癌。
Elahere的大中华地区的权益于2020年10月被华东医药获得,交易总金额超过3亿美元,2023年10月份,Elahere在国内的上市许可申请(MAA)获得受理,申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者,有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品[4]。
2023年5月份,Elahere三期验证临床MIRASOL获积极关键数据,由此全球首个延长铂耐药卵巢癌患者OS新药或将出现。
该研究达到了其主要和关键次要终点,Elahere和对照组mPFS分别为5.62和3.98个月,ORR(INV)分别为42.3%和15.9%。
与对照组相比,Elahere在PFS、ORR和OS方面取得了具有统计学意义的结果,是首个在PROC中证明PFS和OS获益的治疗方法[5]。
Elahere自上市后放量迅速,超出预期,2023年一季度的销售额为2950万美元,二季度为7740万美元,第三季度美国净销售额为1.052亿美元,前九个月销售额已达到2.12亿美元。
基于此,艾伯维于2023年11月30日以总额达约101亿美元收购ImmunoGen,布局ADC。
除了这两项超百亿美元的收购事件,默沙东与第一三共达成了220亿美元的合作关系,共同开发HER3 ADC HER3-DXd、B7-H3 ADC I-DXd和CDH6 ADC R-DXd。
HER3-DXd的生物制品许可申请(BLA)于2023年12月份获美FDA受理并授予优先审评,适用于既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC患者,成为首款申报上市的HER3 ADC,PDUFA日期为2024年6月26日[6]。
此次BLA基于在国际肺癌研究学会(IASLC)2023年世界肺癌大会(#WCLC23)上公布的关键性II期研究HERTHENA-Lung01结果:HER3-DXd对225例既往接受EGFR抑制剂和含铂化疗后出现病情进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者产生持久且具有临床意义的疗效,ORR为29.8%,其中包含1例完全缓解(CR),66例部分缓解(PR),中位缓解持续时间(DOR)为6.4个月[6,7]。
I-DXd是由第一三共研发的一种新型B7-H3 ADC药物,通过连接链将B7-H3抗体和与DS-8201相同的细胞毒素Dxd偶联而得(图2)[8]。
图2 DS-7300a的结构
图片来源:参考文献8
临床试验证实了DS-7300的疗效,尤其是在小细胞肺癌(SCLC)中显示良好的疗效,cORR为52.4%,mPFS为5.6个月[9]。
R-DXd是由第一三共基于其独有的DXd ADC技术设计的靶向CDH6的潜在first-in-class ADC产品。
在2023年的ESMO会议上,R-DXd的首次人体1期研究亚组分析结果表明,在既往接受过多种治疗且铂类耐药的晚期卵巢癌患者中,R-DXd持续显示出具有前景的临床疗效。
研究结果显示:可测量疾病患者的确认总缓解率(RECIST v1.1)为38%(13/34):4.8 mg/kg时为67%,6.4 mg/kg时为33%,8.0mg/kg时为31%,两名未证实部分缓解的患者仍在接受治疗[10]。
03
国产ADC药企的崛起
ADC大潮下,国内药企最为受益。
近两年国产ADC形成出海狂潮,据不完全统计,2022年至2023年国内多达二十起成功出海事件,2022年科伦药业3次授权默沙东9款ADC产品,总交易金额超118亿美元,刷新中国创新药出海记录。
图3 2022-2023年国产ADC出海事件(部分)
数据来源:各大公司官网
其中科伦药业/默沙东合作开发的Trop2 ADC药物SKB264,用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者的新药上市申请已于2023年12月份获国家药品监督管理局受理,有望成为中国首个获批上市的国产创新Trop2 ADC。
2023年12月份,百利天恒与BMS就EGFR/HER3双抗ADC产品BL-B01D1达成一项8亿美元的首付款、84亿美元的总交易金额的授权交易,刷新了中国医药产业的多项行业记录。
毫不夸张地说,伴随着国产ADC技术的进步,国产ADC已经成为全球交易的主要资产。
2023年,翰森制药也先后与GSK分别就其B7-H4 ADC产品HS-20089和B7-H3 ADC产品HS-20093达成15.7和17亿美元交易,大药企开始差异化扫货,避开HER2和Trop-2等热门ADC靶点。
除此之外,百力司康以20亿美元出让HER2 ADC除大中华区外全球权益给卫材、乐普生物11.88亿美元将CLDN18.2 ADC授权给阿斯利康、石药集团6.93亿美元成功出海Nectin-4 ADC、启德医药TROP2 ADC 10.2亿美元实现海外授权以及和铂/宜联MSLN ADC以11.03亿美元授权给辉瑞等,靶点的差异性更加明显,越来越多新的ADC靶点受到关注。
目前出海的ADC大多处于早期临床,MNC各自选择在差异化方面布局,通过不同的新组合抢占市场。
参考文献
1.A first-in-human,open label,multiple dose,dose escalation,and cohort expansion phase I study to investigate the safety,tolerability,pharmacokinetics and antitumor activity of BB-1701 in patients with locally advanced/metastatic HER2-expressing solid tumors.
2.ADC龙头Seagen:营收20亿美元,增长25%
3.FDA approves enfortumab vedotin-ejfv with pembrolizumab for locally advanced or metastatic urothelial cancer
4.华东医药:华东医药全球首创ADC药物索米妥昔单抗注射液上市申请获NMPA受理
5.Phase III MIRASOL(GOG 3045/ENGOT-ov55)study:Initial report of mirvetuximab soravtansine vs.investigator's choice of chemotherapy in platinum-resistant,advanced high-grade epithelial ovarian,primary peritoneal,or fallopian tube cancers with high folate receptor-alpha expression
6.Patritumab Deruxtecan在美国获得优先审评资格,用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌患者
7.HERTHENA-Lung01,a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd)in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy
8.https://www.daiichisankyo.co.jp/files/investors/library/materials/2021/DS-7300%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A.pdf
9.https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/quarterly_result/2023/FY2023_Q2_Financial_Results_Presentation_E_v2.pdf
10.745MO-Raludotatug deruxtecan(R-DXd;DS-6000)monotherapy in patients with previously treated ovarian cancer(OVC):Subgroup analysis of a first-in-human phase I study
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